参一胶囊联合卡培他滨维持治疗晚期大肠癌的临床研究

卞侠 郭海生 刘曰芬 杨春梅 张晓蕾 高鑫 王旬果

东营市人民医院肿瘤内科，山东东营 257091

近年来，我国大肠癌发病率呈快速上升趋 势。2000年大肠癌在我国恶性肿瘤发病率中居第5位，2007年已上升至第3位[1]。手术、放疗和化疗是治疗大肠癌的常用手段。尽管近些年来，大肠癌的治疗已经取得了相当大的进步，但5年生存率仍在50%左右。晚期大肠癌患者约40%对化疗无效。

人参皂苷Rg3是从人参中提取的一种单体成分，体内和体外实验均已证实其可抑制血管内皮细胞的增殖，阻止肿瘤血管网形成，抑制血管内皮生长因子和碱性成纤维因子的产生与表达，使肿瘤新生血管数目明显减少，从而起到抑制肿瘤生长、扩散和转移的作用[2,3]。参一胶囊由单一成分人参皂苷Rg3组成，多项体内外试验发现该药具有明显的抑制肿瘤细胞增殖、促凋亡和抗血管生成的作用，同时能提高机体免疫功能，减轻化疗药物的不良反应[4-7]。多项临床研究已经证明，该药联合化疗能明显提高肺癌、胃癌、食管癌等多种肿瘤的疗效[8-10]。目前，参一胶囊已被国内广泛应用于非小细胞肺癌的综合治疗。

本研究的目的是，对经过参一胶囊联合XELOX方案化疗后疗效达到完全缓解、部分缓解或稳定的晚期大肠癌患者，通过随机对照试验比较参一胶囊联合卡培他滨与单用卡培他滨维持治疗晚期大肠癌的疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2010年6月至2012年6月东营市人民医院收治的经过病理诊断的118例晚期大肠癌患者（其中男性73例，女性45例，中位年龄54岁），均给予参一胶囊联合XELOX方案化疗。经4～6个周期治疗后疗效达到完全缓解、部分缓解及病变稳定的患者共81例，其中有9例单纯肝转移患者（经治疗后达到R0切除，给予手术切除）、7例不同意继续治疗的患者、4例因不良反应较重未继续治疗的患者。对其余61例患者采用随机分组的方法进行维持治疗。其中试验组30例，应用参一胶囊联合卡培他滨维持治疗；对照组31例，单纯应用卡培他滨进行维持治疗。采用密封的、不透明的信封进行随机分组方案的隐匿。入组患者的临床基本情况见表1，两组患者在性别、年龄、KPS基线评分、发病部位、转移灶数目等方面均未发现统计学上显著差异。

1.2 治疗方法

参一胶囊联合XELOX方案：奥沙利铂130mg/m2+5%GS 500 ml，静脉滴注（持续 3小时），d1+卡培他滨 1000 mg/m2，bid，d1～14，q21d，即XELOX方案，同时给予参一胶囊（Rg3）20 mg，po，bid，连服8w，休息4w。止吐药物应用昂丹司琼、甲氧氯普胺。每2个周期评价疗效，共化疗4～6个周期。

表1 两组患者的临床资料基本情况

维持治疗方案：①试验组。应用参一胶囊（人参皂苷Rg3）20 mg，po，bid，连服8w，休息4w，联合卡培他滨 1250 mg/m2，bid，d1～14，q21d。②对照组。单用卡培他滨 1250 mg/m2，bid，d1～14，q21d。治疗至病情进展或不良反应不能耐受。

1.3 近期疗效与不良反应评价

维持治疗时，每个周期化疗前均应检查血常规、血生化、便常规+潜血、尿常规、心电图，每2个周期复查消化道肿瘤标志物、浅表淋巴结超声、胸腹部CT。第l年内每3个月随访1次，以后每半年随访l次。

对研究对象接受维持治疗后的近期疗效进行评价，记录无疾病进展生存期（PFS）。参照RECIST标准进行疗效评价，分为完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶最大径之和至少减少30%；病变进展（PD）：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶；病变稳定（SD）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD。通过KPS评分来评价对患者生活质量的影响。急性和亚急性不良反应按照世界卫生组织（WHO）的早期反应评价标准进行评价。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件进行数据统计分析，计量资料的比较采用独立样本t检验，率的比较采用χ2检验。对于生存资料，采用Kaplan-Meier法估计和绘制生存曲线，使用Log-rank检验进行两组生存曲线的比较。p＜0.05为差异具有统计学意义。

2 研究结果

2.1 无疾病进展生存期

试验组的中位PFS为10.0个月，对照组的中位PFS为8.0个月，两组生存曲线见图1。Logrank检验显示，试验组无疾病进展生存状况显著好于对照组（P=0.003）。

2.2 KPS KPS评分

图1 试验组和对照组的生存曲线

治疗后，试验组和对照组的KPS评分分别为89.0±10.6和83.5±11.4，未发现两组存在统计学上的显著差异（P=0.058），两组均差及其95%可信区间为 5.5（－0.20～11.1）。

2.3 不良反应

试验组与对照组的主要不良反应包括骨髓抑制、消化系统反应、手足综合征、口干咽燥等（表2）。试验组和对照组骨髓抑制发生率分别为60.0%和87.15%，试验组显著低于对照组（p＜0.05）；试验组和对照组消化系统反应发生率分别为86.7%和93.5%，两组未发现统计学显著差异（P＞0.05）；试验组和对照组手足综合征发生率分别为56.7%和54.8%，两组未发现统计学显著差异（P＞0.05）；试验组和对照组口干咽燥发生率分别为13.3%和6.5%，两组未发现统计学显著差异（P＞0.05）。

表2 两组的主要不良反应发生情况（例）

3 讨论

维持治疗通常指晚期患者在接受一线治疗达到最佳肿瘤控制效果后继续接受药物治疗，从而取得最佳的肿瘤控制效果，以及延长生存期[11]。目前已有多项研究证实维持治疗用于晚期大肠癌患者可明显延长无病生存时间。

现有研究证明，血管内皮生长因子在结直肠癌形成和转移中发挥重要的作用，同时也是一个提示不良预后的指标[12]。因此，抑制和破坏肿瘤新生血管、阻断肿瘤血供，使肿瘤细胞坏死及阻断转移，已成为肿瘤治疗中一个有效的新策略。参一胶囊的主要成分是人参皂苷Rg3，能明显抑制血管内皮生长因子和碱性成纤维生长因子的表达，减少金属基质蛋白酶的分泌，从而控制肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤复发、扩散和转移[2]；同时还能调节免疫功能[3]、增强自然杀伤细胞和白细胞介素-2的活性。

本研究对61例患者进行了维持治疗，并通过随机对照试验比较了参一胶囊联合卡培他滨维持治疗与单用卡培他滨维持治疗在疗效上的差异。结果发现，试验组无疾病进展生存状况显著好于对照组（试验组中位PFS为10.0个月，对照组中位PFS为8.0个月，P=0.003）。尽管未能发现两组患者在KPS评分上的差异，但现有结果（均差的95%可信区间为－0.20～11.1）提示试验组的KPS评分很可能高于对照组，这种统计学上的不显著可能是由于样本量不够导致的。因此，有必要开展更大样本的、多中心的临床试验，进一步验证参一胶囊联合卡培他滨维持治疗的疗效。两组患者在消化系统反应、手足综合征、口干咽燥等不良反应的发生率无显著差异，但试验组骨髓抑制的发生率显著低于对照组（p＜0.05）。

抗血管生成中药参一胶囊有效地将中药靶向治疗和传统的细胞毒性药物结合起来，是肿瘤治疗新的发展方向之一。对于经过参一胶囊联合XELOX方案一线治疗后达到完全缓解、部分缓解或稳定的晚期大肠癌患者，给予卡培他滨联合参一胶囊可使患者进一步获益。与单用卡培他滨维持治疗相比，卡培他滨联合参一胶囊维持治疗能够获得更长的PFS，减少骨髓抑制的发生，很可能改善患者的生活质量。另外，参一胶囊和卡培他滨均为口服药物，其使用相对经济、方便，值得临床进一步推广应用。

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