贝伐珠单抗联合FOLFOX LFOX方案优化治疗晚期结肠癌的疗效观察

吕瑶石燕 王治宽 茅慧 戴广海

解放军总医院肿瘤内二科，北京 100853

结肠癌作为一种消化道恶性肿瘤，全球范围内每年大约有100万人罹患，50余万人因此死亡[1]。该疾病由基因遗传或某些致癌环境导致机体肠黏膜上皮细胞发生病变而导致[2]。对于晚期结肠癌，临床上一般应用FOLFOX方案化疗，取得了一定的效果。贝伐珠单抗通过抑制人类血管内皮生长因子的生物活性使肿瘤新生血管减少，从而抑制肿瘤生长和转移[3]。近年来，随着物质生活水平的不断提高，不恰当的饮食结构以及我国人口的老龄化趋势使得我国结肠癌的患病率进一步升高[4]。解放军总医院对60例晚期结肠癌患者分别采用贝伐珠单抗联合FOLFOX方案与单用FOLFOX方案治疗，对两种治疗方案的疗效和不良反应进行了对比研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年7月至2013年7月期间在解放军总医院就诊的晚期结肠癌患者60例，其中男34例，女26例，年龄为27～73岁，平均年龄为（56.1±2.6）岁。全部病例均经病理组织学及影像学检查确定为Ⅳ期结肠癌。所有患者的KPS评分不低于70分，无高血压、心肌梗死等病史，肝肾功能无明显异常，预计生存期在5个月以上，化疗前无明显禁忌证。分组治疗前，均经患者及其家属同意且符合伦理学规定。按照随机数表法将研究对象分为两组，接受贝伐珠单抗联合FOLFOX方案治疗者30例（联合组）与单独接受FOLFOX方案治疗者30例（FOLFOX组）。两组患者的基本特征均无明显差异，具有可比性（P＞0.05），具体见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 FOLFOX组 奥沙利铂（OXA）100 mg/m2，静脉滴注2 h，d1；亚叶酸钙（LV）20 mg，静脉滴注l～2 h，d1、d2；氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，在46 h内持续静脉泵入，d1；14天为1个周期。

表11 FOLFOX LFOX组和联合组患者的基本特征比较

1.2.2 联合组 每次在进行FOLFOX方案化疗之前，静脉滴注贝伐珠单抗5 mg/kg，30～90 min，每2周1次。本方案中的FOLFOX用法同FOLFOX组。

两组患者均最多治疗5个周期。

1.3 观察指标

每2个周期患者复查CT，测定肿瘤标志物。对患者进行疗效评价（RECIST标准）[5]，分为病情进展（PD）：靶病灶最大径总和增加在20%以上或出现新病灶，肿瘤标志物浓度增加；病情稳定（SD）：靶病灶最大径总和减少未达部分缓解（PR）或增大未达PD，肿瘤标志物浓度没有变化，且至少维持4周；PR：靶病灶最大径总和减少不大于30%，至少维持4周；完全缓解（CR）：所有靶病灶均消失，没有出现新病灶，且肿瘤标志物浓度正常，至少维持4周。总缓解率（RR）=CR+PR。每2个周期抽取患者外周静脉血，ELISA法检测血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）和肿瘤相关黏液抗原（CA242），检测所用试剂盒均购于上海彩佑实业有限公司。化疗后按照WHO抗癌药物毒性反应评价标准对不良反应进行评价，分为0～4级。

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验或Fisher精确概率法检验，双侧检验，以p＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 两组方案治疗后患者临床疗效比较 治疗后，FOLFOX组和联合组有效例数分别为8例和13例；临床总有效率分别为16.67%和43.33%，差异具有统计学意义（χ2=5.08，p＜0.05）。（表2）

表2 两组患者治疗后临床疗效比较[[例((%%)])]

2.1.2 两组方案治疗前后患者KPS评分比较 化疗前两组患者KPS评分均不低于70分，无显著差异；疗程结束后联合组患者KPS分值显著高于治疗前和FOLFOX组治疗后的分值，差异均具有统计学意义（p＜0.05），见表3。2.1.3两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物浓度比较 联合组治疗后CEA、CA242浓度均明显降低，与治疗前和FOLFOX组治疗后比较，差异均具有统计学意义（p＜0.05）。（表4）

表3 两组患者治疗前后KPSKPS评分比较（x-x-±ss）

表4 两组的血清肿瘤标志物浓度比较（x-x-±ss）

2.2 不良反应

两组均未发生化疗相关性死亡。联合组无严重出血、血栓事件等严重不良反应事件，出现的胃肠道反应、高血压等经对症治疗后均得到控制，两组患者的各种不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表55 两组患者治疗后不良反应比较[[例((%%)])]

3 讨论

目前结肠癌是较常见、死亡率比较高的消化道恶性肿瘤。治疗晚期结肠癌，一般应用单纯性化疗方案，主要为5-FU、亚叶酸钙联合奥沙利铂，即FOLFOX方案[6]。随着分子靶向药物出现，分子靶向药物和化疗联合应用治疗晚期结肠癌使得临床疗效提高[7]。贝伐珠单抗是第一个获得美国FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成的分子靶向药物。作为阻断人血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，其结合VEGF并抑制其生物活性，使血管内皮细胞的增殖、迁移以及肿瘤新生血管受到抑制，防止肿瘤的恶化[8-9]。

在本研究中，贝伐珠单抗联合FOLFOX方案组的总有效率明显高于FOLFOX组（43.33%vs 16.67%）；且在治疗后联合组患者的KPS评分也高于FOLFOX组，差异具有统计学意义（p＜0.05），说明贝伐珠单抗联合FOLFOX方案在控制晚期结肠癌方面比单用FOLFOX方案效果好。血清肿瘤标志物（CEA、CA242等）的浓度变化可以为结肠癌的疗效诊断、疾病发展和预后提供依据[10]。本研究结果显示：FOLFOX组患者CEA与CA242浓度与治疗前相比略有下降（P＞0.05），联合组治疗后相应指标下降明显（p＜0.05）。两组患者不良反应主要是胃肠道反应、肝功能异常、神经毒性以及高血压等。本研究结果显示应用贝伐珠单抗联合FOLFOX方案后，各种不良反应略有升高，但是差异无统计学意义（P＞0.05），说明联用贝伐珠单抗并没有明显增加化疗方案的不良反应。吴倩等[9]对结直肠癌的临床观察中得出贝伐珠单抗联合FOLFOX能够提高转移性结直肠癌患者的治疗疗效，不良反应可以耐受；我们的研究结果与该结论一致；Landry等[11]在贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗晚期直肠癌Ⅱ期临床试验中得出59%的患者出现肿瘤缓解。由此可见，贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗晚期结肠癌患者较单独使用FOLFOX治疗具有一定的优势。

综上所述，贝伐珠单抗与FOLFOX化疗方案联用，可以使晚期结肠癌患者的血清肿瘤标志物浓度明显降低，具有提高治疗的有效率、未明显增加不良反应的优势。目前分子靶向治疗是治疗肿瘤的一个很重要手段，常规化疗方案联合分子靶向药物，值得临床上进行深入研究。

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［11］Landry JC,Feng Y,Cohen SJ,et al.Phase 2 study of preoperative radiation with concurrent capecitabine,oxaliplatin,and bevacizumab followed by surgery and postoperative 5-fluorouracil,leucovorin,oxaliplatin(FOLFOX),and bevacizumab in patients with locally advanced rectal cancer:ECOG 3204[J].Cancer,2013,119(8):1521-1527.