载体催化法合成第三代头孢菌素母核7－ANCA

贾爱琼 赵经伟 汪 令 张 晓

（四川省抗菌素工业研究所，四川成都，610051）

我国青霉素生产量很大，但出口量却受到了限制，如果能充分利用这一现状，以青霉素盐为原料制备第三代头孢菌素（如：头孢唑肟和头孢布烯）的母核7－氨基－3－无－3－头孢环－4－羧酸（7－ANCA），那么不仅能解决我国青霉素销路问题，而且也将降低7－ANCA的生产成本。

以青霉素钾盐为原料合成7－ANCA的方法虽早有报道（合成路线见图1），而且也已经有成功合成的实例，但由于有一定的缺陷而致使其工业放大受到局限。

图1 从青霉素钾盐制备7－ANCA

图1是日本大冢公司报道的从青霉素钾盐制备7－ANCA的方法：从青霉素G钾盐到亚磺酸酯物（5）的反应条件可控性好，反应收率也比较稳定。从化合物（5）到化合物（6）的反应中，文献以RuCl3为催化剂，用HIO4氧化使双键断裂得到末端醛，或者用臭氧做氧化剂氧化碳碳双键得到末端醛。继而用双金属还原氧化体系（BiCl3/Sn）还原末端氯基团，产生碳负离子，亲核取代苯磺酰基团而完成分子内环合得到化合物7。

虽然用上述方法合成7－ANCA的工艺已经很成熟，而且收率也很稳定；但是在从化合物（5）制备化合物（6）的过程中，用 RuCl3/HIO4或 O3者做氧化剂，两者都各自存在无法避免的缺陷。前者用到的三氯化钌存在两个问题：一方面吸水性极强，导致试剂保存和称量均不方便；另一方面，三氯化钌本身及其氧化产物的颜色都很深，在水相和有机相中均有溶解度，导致反应体系中有太多难以除去的有色杂质、产物重金属超标，废液中的重金属含量超标，给工业三废处理带来很大的困难；钌回收困难，直接增加试剂成本，生产成本高。后者因为臭氧容易爆炸而给生产放大带来困难。

而文献报道的另一种用臭氧催化氧化碳碳双键断裂成醛的反应虽然不存在上述问题，但是臭氧容易爆炸，给生产放大带来了一定的困难。

针对上述问题，我们设法改变钌的存在形态，一方面使其容易保存和称量，另一方面尽量减少钌在萃取剂和水相中的溶解度。很多有机反应用到的三价钌以螯合物、鎓盐等形式存在，但是这些化合物的制备成本都很高，不符合本品种的实际价值。因此，我们选定以无机物做载体的形式将钌负载于纳米羟基磷灰石（HAP）上，制得了既易保存又易回收的载体催化剂——纳米羟基磷灰石（Ru－HAP）。Ru－HAP是一种非常经济环保的试剂，在一定的条件下，它既不溶于水相又不溶于有机相。用它作双键氧化成少一个碳原子的醛的反应的催化剂，操作简单，产品质量好，钌容易回收，无论是产品还是废液中都不残留重金属，因而三废处理简单。大大节约了7－ANCA的生产成本。

1 制备纳米羟基磷灰石（HAP）

1.1 纳米羟基磷灰石的制备

按照如下方法制备羟基磷灰石：

精确称量硝酸钙15.75克、去离子水60毫升，置于三颈瓶中，混合溶解后，缓慢加入氨水6毫升，调节至pH值＝11.04，然后加水稀释至总体积为120毫升，制得溶液A。

精确称量磷酸氢二胺5.28克，去离子水100毫升，加入另一单颈瓶中，混合均匀后，缓慢加氨水调节至pH值＝10.98，室温搅拌30分钟，补充氨水使体系pH值稳定在11.0～11.5，然后加去离子水稀释至总体积160毫升，制得溶液B。

将上述两种溶液混合，剧烈搅拌后升温至65℃，搅拌2小时。过滤，依次用去离子水洗、乙醇洗涤，80℃真空干燥过夜后，于700℃焙烧4小时。得到3.65克白色粉末状固体。收率98.1%。ICP测得Ca/P为1.67。

1.2 制备纳米羟基磷灰石（Ru－HAP）

精确称量的水合三氯化钌1.1克，量取去离子水150毫升，加入250毫升单颈瓶中，搅拌溶解完全后，加入精确称量的纳米羟基磷灰石2.0克，室温搅拌过夜（约24小时）。次日过滤，去离子水洗，得到灰黑色固体。120℃干燥过夜。得到3.1克灰黑色细颗粒固体。

ICP元素分析得知分子内Ca/P为1.66，与文献报道的1.67相近，基本吻合。Ru%为17.1%，约1.69mmol·g－1。

2 Ru－HAP催化C＝C氧化

选择制备的载体Ru催化剂催化氧化反应如下（见图2）。

图2 Ru－HAP催化C＝C氧化

2.1 Ru－HAP催化反应实例

0.4N硫酸溶液2毫升，加高碘酸钠642毫克，室温搅拌形成澄清溶液。冰水浴降温至t内＝0℃时，加入纳米钌试剂50毫克，快速搅拌3分钟后，加入EA－CH3CN（1∶1）溶液10毫升，加化合物（5）（600毫克）的EA－CH3CN（1∶1）2毫升的溶液。冰水浴搅拌，10分钟后取样检测，只剩下少量原料未反应。20分钟后，反应结束。原料残留不明显。30分钟后，停止反应。低温快速过滤，滤饼依次用水和乙酸乙酯洗。然后干燥回收催化剂。浅黄色滤液用10毫升碳酸氢钠和10毫升硫代硫酸钠饱和溶液洗涤，饱和食盐水洗两次后，浓缩，重结晶，得到459毫克白色固体粉末。收率：76.2%。纯度：98.5%。回收催化剂49.2毫克。回收率98.4%。

2.2 反应稳定性考察

冰水浴下，向反应瓶中加入0.4N硫酸溶液2毫升，搅拌下加高碘酸钠642毫克，待溶液澄清后，加入钌纳米试剂50毫克，快速搅拌3分钟后，加入EA－CH3CN（1∶1）溶液10毫升。加化合物（5）（600毫克）的EA－CH3CN（2毫升）溶液。冰水浴搅拌，薄层跟踪反应，1小时后，反应基本结束，延长反应2小时后，未发现明显的杂质生成。停止反应，后处理方法同上。得到448毫克白色固体粉末。收率74.3%。纯度98.2%。回收催化剂49.4毫克，回收率98.8%。

2.3 催化剂的重复使用效果考察

冰水浴下，向反应瓶中加入0.4N硫酸溶液2毫升，搅拌下加高碘酸钠642毫克，加入回收的纳米钌试剂50毫克，快速搅拌3分钟后，加化合物（5）（600毫克）的EA－CH3CN（12毫升）溶液。冰水浴搅拌，1小时后，薄层检测，基本无原料残留，停止反应。按上法后处理。得到446毫克白色粉末，收率74.0%。回收催化剂49.2毫克，回收率98.4%。

3 结论

新的载体催化剂对反应时间和温度的要求都不苛刻；反应稳定性好，收率稳定。产品质量好，能明显消除原工艺中的有色杂质。催化剂溶解性差，故在产品和废液中残留都很少，回收方法简单且回收收率高，循环使用效率高。因此推测，用此法生产7－ANCA不仅能降低生产成本，而且还能降低废液处理成本，减少环境污染。

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