莫西沙星、阿米卡星、克拉霉素等药物联合治疗耐多药肺结核的近期疗效观察

李兆东+陆晓静+杨淑艳+李泓

[摘要] 目的 评价莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、克拉霉素联合治疗耐多药肺结核的近期疗效。 方法 34例耐多药肺结核患者随机分为治疗组和对照组，两组予不同的化疗方案治疗。 结果 经过6个月的治疗，治疗组的痰菌阴转情况为88.8%，病灶吸收情况为72.2%，症状改善情况为87.5%。对照组的痰菌阴转情况为62.5%，病灶吸收情况为56.2%，症状改善情况为50.0%。治疗组明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、克拉霉素联合治疗耐多药肺结核方案优于卷曲霉素、左氧氟沙星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、阿莫西林/克拉维酸联合治疗耐多药肺结核方案。

[关键词] 耐多药肺结核；莫西沙星；阿米卡星；克拉霉素；病例对照研究

[中图分类号] R521 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）34-0058-03

耐多药结核病（MDR-TB）是近二十多年来受到广泛重视的问题，耐多药结核病（MDR-TB）是指对2种以上抗结核药物至少包括同时对异烟肼（H）、利福平（R）耐药的结核病。耐多药结核病治愈率低，病人的耐受性差，复发率高，并且是原发性耐多药结核病的传染源。我国是结核病疫情和耐多药高发的国家，2009年全国流行病学调查显示，初治肺结核耐多药率为5.7%，复治肺结核耐多药率为25.6%，据此估计我国每年新发耐多药患者约10万例[1]。特别是耐多药结核病治疗失败会导致对二线结核药中的任何一种注射剂和任何氟喹诺酮类药物产生耐药，即广泛耐药结核病（XDM-TB）[2]，此类结核病治疗更困难，将成为结核病控制中的“老大难”问题[3]，因此，有效控制耐多药结核病是结核病控制面对的迫切问题。本文现将我院自2010年收治的确诊耐多药结核病（MDR-TB）患者34例，随机分为2组，通过不同药物治疗对患者的症状、1个月末、3个月末、6个月末时痰菌、病灶、空洞的改善情况，并分析莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、克拉霉素联合治疗耐多药肺结核的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2010年6月～2013年6月就诊于我院的耐多药结核病34例（包括原发性耐多药7例和继发性耐多药27例），男20例，女14例。年龄19～71岁，中位年龄48.6岁，体重50 kg以上，无严重的心、肝、肾及尘肺、精神病史，非妊娠。患者血常规、肝功、肾功能指标正常。治疗费用充足，肺结核治疗史5个月～3 年6个月。所有病例均多次、反复使用过一、二线抗结核治疗。所有病例均有大小不等的单发或多发空洞。患者于治疗前行痰结核菌培养及耐药测定。其中只耐HR病例24例，耐HR两种药以上病例10例。于治疗后1个月、3个月、治疗后6个月接受肺CT检查，痰结核菌培养及耐药测定。

1.2 方法

34例患者随机分为治疗组18例（包括原发性耐多药4例和继发性耐多药14例）。化疗方案：3个月：莫西沙星+阿米卡星+对氨基水杨酸异烟肼+丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+克拉霉素/3个月：莫西沙星+对氨基水杨酸异烟肼+丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+克拉霉素/12个月：对氨基水杨酸异烟肼+丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+克拉霉素（阿米卡星0.2 g，日2次，肌注；莫西沙星 0.4 g，日1次，口服；对氨基水杨酸异烟肼 0.3 g，日3次，口服；丙硫异烟胺0.2 g，日3次，口服；吡嗪酰胺1.5 g，日1次，口服；克拉霉素0.5 g，日2次，口服），莫西沙星（Bayer phama AG企业生产，进口注册证号H20130292）、阿米卡星（山东方明药业集团生产，国药准字H37021030）、克拉霉素（江苏恒瑞医药股份公司生产，国药准字H20031041）、对氨基水杨酸异烟肼（重庆华邦制药有限公司，国药准字H50022019）、丙硫异烟胺（辽宁倍奇药业有限公司，国药准字H10983134）、吡嗪酰胺（沈阳红旗制药有限公司生产，国药准字H21022352）；对照组16例（包括原发性耐多药3例和继发性耐多药13例）。化疗方案：6个月：卷曲霉素+左氧氟沙星+对氨基水杨酸异烟肼+丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+阿莫西林克拉维酸/6个月：左氧氟沙星+对氨基水杨酸异烟肼+丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+阿莫西林克拉维酸/12个月：对氨基水杨酸异烟肼+丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+阿莫西林克拉维酸（卷曲霉素0.75 g，日1次，静滴；左氧氟沙星 0.4 g，日1次，口服；对氨基水杨酸异烟肼 0.3 g，日3次，口服；丙硫异烟胺0.2 g，日3次，口服；吡嗪酰胺1.5 g，日1次，口服；阿莫西林克拉维酸 0.375 g， 日3次，口服。

1.3 疗效评定标准[6]

1）耐多药结核病标准：是指对2种以上抗结核药物至少包括同时对异烟肼（H）、利福平（R）耐药的结核病。2）结核分枝杆菌耐药性测定：应用改良罗氏培养基，按《结核病诊断细菌学检验规程》制定的标准[4]。3）细菌学：以检查当月痰结核菌涂片*3次及痰结核菌培养均阴性为阴转。4）肺CT表现：病变范围以所有病灶相加占肺野数计算[5]。病灶：统计病灶有效吸收、显著吸收（病灶吸收面积≥原病灶1/2）及吸收（病灶吸收面积<原病灶1/2）。空洞：统计闭合（空洞闭合或阻塞闭合）及缩小（空洞缩小≥原空洞直径1/2）[6]。 1.4 统计学方法

应用SPSS13.0软件进行数据分析，计数资料采用精确概率法检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者经过6个月的强化期治疗，对痰菌阴转情况、病灶吸收情况、症状改善情况进行对比；治疗组的痰菌阴转情况第1个月末痰菌阴转6例（33.3%）、第3个月末13例（72.2%）、第6个月末16例（88.8%）；病灶吸收情况第1个月末病灶吸收好转4例（22.2%）、第3个月末好转9例（50.0%）、第6个月末好转13例（72.2%）；症状改善情况第1个月末症状改善5例（27.7%）、第3个月末10例（55.5%）、第6个月末14例（87.5%）。对照组的痰菌阴转情况第1个月末痰菌阴转2例（12.5%）、第3个月末7例（43.7%）、第6个月末10例（62.5%）；病灶吸收情况第1个月末病灶吸收1例（6.2%）、第3个月末4例（25.0%）、第6个月末9例（56.2%），症状改善情况第1个月末症状改善1例（6.2%）、第3个月末5例（31.2%）、第6个月末8例（50.0%）。两组患者通过强化期治疗后对比，治疗组明显优于对照组，说明莫西沙星、阿米卡星、克拉霉素联合抗结核治疗时其相互协调作用增强，使组织、器官的血药浓度增加，增强它们的杀菌作用。治疗组的药物组合方案优于对照组药物组合方案。痰菌阴转情况见表1。病灶吸收情况见表2。症状改善情况见表3。endprint

3 讨论

20世纪80年代以来，含利福平和异烟肼的短程化疗方案广泛推行，全球结核病化疗工作取得了重大进展。但随之产生的一个重要问题，同时耐利福平和异烟肼的耐多药结核病（MDR-TB）的流行，对结核病控制规划的实现构成了严重威胁[7]。结核分支杆菌耐药性问题日趋严重，已成为结核病控制的三大难题之一[8]。加之近年来AIDS/HIV的流行，使得耐多药结核病更加难以控制[9]。耐多药结核病治疗需多种敏感药物相组合，且不良反应大，价格贵，甚至部分耐多药结核患者因无法组合有效的治疗方案而被动等待。

耐多药化疗原则：应以药敏试验结果为指导，根据患者既往用药史，选择含3种或4～5种以上敏感药物组成新方案，强化期3～6个月，其中需包括一种注射剂，巩固期18个月，总疗程24个月。注意选择新药、敏感药，药物品种需达5～6种。在对每一类别药物进行挑选时，需注意选择级别较高的药物。

氟喹诺酮类药物与其他抗结核药物无交叉耐药性。莫西沙星因附加的甲基侧链而增加抗菌活性，对结核分支杆菌的最低杀菌浓度为0.25 μg/mL。到目前为止，莫西沙星是氟喹诺酮类抗结核分支杆菌活性最强的药物，是左氧氟沙星的2倍。

阿米卡星在试管中对结核分枝杆菌是一种高效的杀菌药，比链霉素强23～40倍，比卡那霉素强17倍，与其他非氨基糖苷类抗结核药无交叉耐药。对大多数结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）约为（4～8）μg/mL。美国胸科学会（ATS）介绍肌注与静滴的剂量均为15 mg/kg，并将阿米卡星列入治疗耐多药结核病（MDR-TB）的主要药物中[10]。

克拉霉素是大环内酯类药物红霉素的衍生物，它的抗分枝杆菌作用比红霉素强，而胃肠道刺激的毒副反应则较红霉素大大减少，抗菌机制是与细胞内核蛋白体的5OS亚基呈可逆性结合，干扰细胞蛋白质的合成。特点是在酸性环境中稳定，口服易吸收，组织渗透性好，在组织和细胞中的浓度远高于血中浓度，有中等长的半衰期，与其他抗结核药物之间无交叉耐药。

以上34例耐多药肺结核患者治疗效果初步证实，治疗组与对照组有明显差异，说明莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、克拉霉素治疗耐多药肺结核优于卷曲霉素、左氧氟沙星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、阿莫西林克拉维酸治疗耐多药肺结核。

在治疗过程中所有病例均行保肝治疗、保肾治疗、免疫及营养支持治疗，但部分病例出现药物性肝损害、白细胞减少症、离子紊乱等，经对症治疗恢复，对治疗及疗效观察无明显影响。本文仅提供了近期疗效，当需继续观察。

另外，本文作者在长期的实际工作中发现，由于大量药物组成的长疗程治疗方案，出现低治疗效果，高治疗费用，高毒性反应和高耐药性等可能导致耐多药结核病患者治疗依从性困难，与相关文献报道一致[11]。因此，耐多药结核病患者更容易发生治疗依从性不佳，导致治疗中断。建议提高耐多药结核病治疗依从性策略，主要包括以患者为中心的疾病宣教，DOTS-Plus社会经济支持，情感支持，药物不良反应管理及监测系统等。当有足够的支持措施和很好的依从性时，耐多药结核病的治疗可以取得成功[12]。故培养耐多药结核病患者治疗依从性，强调保肝治疗、保肾治疗、免疫治疗、营养支持治疗的重要性，减少中断治疗，及时监测和处理不良反应，可以提高耐多药结核病治疗成功率，所以，对耐多药结核病进行合理化、规范化治疗和督导管理，能尽快控制感染，最大限度减少耐多药肺结核的传播，降低耐多药肺结核的发病率，最终达到遏制耐多药肺结核的目的。

[参考文献]

[1] 吴惠忠. 广州省全球基金耐多药结核病项目阶段性实施情况分析[J]. 中国防痨杂志，2013，35（10）：799-802.

[2] 耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议，关于结核病控制和患者治疗的北京“行动倡议”——共同应对全球耐多药/广泛耐药结核病的流行[J]. 中国防痨杂志，2009，5：253-254.

[3] 屠德华. 试论耐药结核病的产生[J]. 中华结核和呼吸杂志，2007，30（6）：403-405.

[4] 中国防痨协会. 结核病诊断细菌学检验规程[J]. 中国防痨杂志，1996，18（1）：28.

[5] 中华医学会. 临床治疗指南：结核病分册[M]. 北京：人民卫生出版社，2005：64-86.

[6] 马屿，朱莉贞，潘毓萱. 结核病[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：12，529-530.

[7] 屠德华. 实施耐多药结核病控制策略，遏制耐多药结核病流行[J]. 中华结核和呼吸杂志，2006，29（8）：507-508.

[8] Pilhen JA. Tuberculosis 2000：probioms and solutions[J].Int J Tuberc Lung Dis，1998，2：696-703.

[9] 唐神结，肖和平. 严重耐多药结核病的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2009，32（5）：380-383.

[10] 宋艳华，高孟秋. 结核分枝杆菌耐氨基糖苷类和多肽类抗结核药物分之机制的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2012，35（7）：531-533.

[11] Chaulk CP，Chasisson RE，Lenis JN. Trenting mulitdrug-resistant tuberculosis： compliance and side effects[J]. JAMA， 1994，271（2）：103-104.

[12] Mitnick C，Bayona J，Palancios E，et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima，Peru[J]. N Engl J Mbd，2003，348（2）：119-128.

（收稿日期：2014-08-11）endprint

3 讨论

20世纪80年代以来，含利福平和异烟肼的短程化疗方案广泛推行，全球结核病化疗工作取得了重大进展。但随之产生的一个重要问题，同时耐利福平和异烟肼的耐多药结核病（MDR-TB）的流行，对结核病控制规划的实现构成了严重威胁[7]。结核分支杆菌耐药性问题日趋严重，已成为结核病控制的三大难题之一[8]。加之近年来AIDS/HIV的流行，使得耐多药结核病更加难以控制[9]。耐多药结核病治疗需多种敏感药物相组合，且不良反应大，价格贵，甚至部分耐多药结核患者因无法组合有效的治疗方案而被动等待。

耐多药化疗原则：应以药敏试验结果为指导，根据患者既往用药史，选择含3种或4～5种以上敏感药物组成新方案，强化期3～6个月，其中需包括一种注射剂，巩固期18个月，总疗程24个月。注意选择新药、敏感药，药物品种需达5～6种。在对每一类别药物进行挑选时，需注意选择级别较高的药物。

氟喹诺酮类药物与其他抗结核药物无交叉耐药性。莫西沙星因附加的甲基侧链而增加抗菌活性，对结核分支杆菌的最低杀菌浓度为0.25 μg/mL。到目前为止，莫西沙星是氟喹诺酮类抗结核分支杆菌活性最强的药物，是左氧氟沙星的2倍。

阿米卡星在试管中对结核分枝杆菌是一种高效的杀菌药，比链霉素强23～40倍，比卡那霉素强17倍，与其他非氨基糖苷类抗结核药无交叉耐药。对大多数结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）约为（4～8）μg/mL。美国胸科学会（ATS）介绍肌注与静滴的剂量均为15 mg/kg，并将阿米卡星列入治疗耐多药结核病（MDR-TB）的主要药物中[10]。

克拉霉素是大环内酯类药物红霉素的衍生物，它的抗分枝杆菌作用比红霉素强，而胃肠道刺激的毒副反应则较红霉素大大减少，抗菌机制是与细胞内核蛋白体的5OS亚基呈可逆性结合，干扰细胞蛋白质的合成。特点是在酸性环境中稳定，口服易吸收，组织渗透性好，在组织和细胞中的浓度远高于血中浓度，有中等长的半衰期，与其他抗结核药物之间无交叉耐药。

以上34例耐多药肺结核患者治疗效果初步证实，治疗组与对照组有明显差异，说明莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、克拉霉素治疗耐多药肺结核优于卷曲霉素、左氧氟沙星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、阿莫西林克拉维酸治疗耐多药肺结核。

在治疗过程中所有病例均行保肝治疗、保肾治疗、免疫及营养支持治疗，但部分病例出现药物性肝损害、白细胞减少症、离子紊乱等，经对症治疗恢复，对治疗及疗效观察无明显影响。本文仅提供了近期疗效，当需继续观察。

另外，本文作者在长期的实际工作中发现，由于大量药物组成的长疗程治疗方案，出现低治疗效果，高治疗费用，高毒性反应和高耐药性等可能导致耐多药结核病患者治疗依从性困难，与相关文献报道一致[11]。因此，耐多药结核病患者更容易发生治疗依从性不佳，导致治疗中断。建议提高耐多药结核病治疗依从性策略，主要包括以患者为中心的疾病宣教，DOTS-Plus社会经济支持，情感支持，药物不良反应管理及监测系统等。当有足够的支持措施和很好的依从性时，耐多药结核病的治疗可以取得成功[12]。故培养耐多药结核病患者治疗依从性，强调保肝治疗、保肾治疗、免疫治疗、营养支持治疗的重要性，减少中断治疗，及时监测和处理不良反应，可以提高耐多药结核病治疗成功率，所以，对耐多药结核病进行合理化、规范化治疗和督导管理，能尽快控制感染，最大限度减少耐多药肺结核的传播，降低耐多药肺结核的发病率，最终达到遏制耐多药肺结核的目的。

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[8] Pilhen JA. Tuberculosis 2000：probioms and solutions[J].Int J Tuberc Lung Dis，1998，2：696-703.

[9] 唐神结，肖和平. 严重耐多药结核病的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2009，32（5）：380-383.

[10] 宋艳华，高孟秋. 结核分枝杆菌耐氨基糖苷类和多肽类抗结核药物分之机制的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2012，35（7）：531-533.

[11] Chaulk CP，Chasisson RE，Lenis JN. Trenting mulitdrug-resistant tuberculosis： compliance and side effects[J]. JAMA， 1994，271（2）：103-104.

[12] Mitnick C，Bayona J，Palancios E，et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima，Peru[J]. N Engl J Mbd，2003，348（2）：119-128.

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3 讨论

20世纪80年代以来，含利福平和异烟肼的短程化疗方案广泛推行，全球结核病化疗工作取得了重大进展。但随之产生的一个重要问题，同时耐利福平和异烟肼的耐多药结核病（MDR-TB）的流行，对结核病控制规划的实现构成了严重威胁[7]。结核分支杆菌耐药性问题日趋严重，已成为结核病控制的三大难题之一[8]。加之近年来AIDS/HIV的流行，使得耐多药结核病更加难以控制[9]。耐多药结核病治疗需多种敏感药物相组合，且不良反应大，价格贵，甚至部分耐多药结核患者因无法组合有效的治疗方案而被动等待。

耐多药化疗原则：应以药敏试验结果为指导，根据患者既往用药史，选择含3种或4～5种以上敏感药物组成新方案，强化期3～6个月，其中需包括一种注射剂，巩固期18个月，总疗程24个月。注意选择新药、敏感药，药物品种需达5～6种。在对每一类别药物进行挑选时，需注意选择级别较高的药物。

氟喹诺酮类药物与其他抗结核药物无交叉耐药性。莫西沙星因附加的甲基侧链而增加抗菌活性，对结核分支杆菌的最低杀菌浓度为0.25 μg/mL。到目前为止，莫西沙星是氟喹诺酮类抗结核分支杆菌活性最强的药物，是左氧氟沙星的2倍。

阿米卡星在试管中对结核分枝杆菌是一种高效的杀菌药，比链霉素强23～40倍，比卡那霉素强17倍，与其他非氨基糖苷类抗结核药无交叉耐药。对大多数结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）约为（4～8）μg/mL。美国胸科学会（ATS）介绍肌注与静滴的剂量均为15 mg/kg，并将阿米卡星列入治疗耐多药结核病（MDR-TB）的主要药物中[10]。

克拉霉素是大环内酯类药物红霉素的衍生物，它的抗分枝杆菌作用比红霉素强，而胃肠道刺激的毒副反应则较红霉素大大减少，抗菌机制是与细胞内核蛋白体的5OS亚基呈可逆性结合，干扰细胞蛋白质的合成。特点是在酸性环境中稳定，口服易吸收，组织渗透性好，在组织和细胞中的浓度远高于血中浓度，有中等长的半衰期，与其他抗结核药物之间无交叉耐药。

以上34例耐多药肺结核患者治疗效果初步证实，治疗组与对照组有明显差异，说明莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、克拉霉素治疗耐多药肺结核优于卷曲霉素、左氧氟沙星、对氨基水杨酸异烟肼联合丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、阿莫西林克拉维酸治疗耐多药肺结核。

在治疗过程中所有病例均行保肝治疗、保肾治疗、免疫及营养支持治疗，但部分病例出现药物性肝损害、白细胞减少症、离子紊乱等，经对症治疗恢复，对治疗及疗效观察无明显影响。本文仅提供了近期疗效，当需继续观察。

另外，本文作者在长期的实际工作中发现，由于大量药物组成的长疗程治疗方案，出现低治疗效果，高治疗费用，高毒性反应和高耐药性等可能导致耐多药结核病患者治疗依从性困难，与相关文献报道一致[11]。因此，耐多药结核病患者更容易发生治疗依从性不佳，导致治疗中断。建议提高耐多药结核病治疗依从性策略，主要包括以患者为中心的疾病宣教，DOTS-Plus社会经济支持，情感支持，药物不良反应管理及监测系统等。当有足够的支持措施和很好的依从性时，耐多药结核病的治疗可以取得成功[12]。故培养耐多药结核病患者治疗依从性，强调保肝治疗、保肾治疗、免疫治疗、营养支持治疗的重要性，减少中断治疗，及时监测和处理不良反应，可以提高耐多药结核病治疗成功率，所以，对耐多药结核病进行合理化、规范化治疗和督导管理，能尽快控制感染，最大限度减少耐多药肺结核的传播，降低耐多药肺结核的发病率，最终达到遏制耐多药肺结核的目的。

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[3] 屠德华. 试论耐药结核病的产生[J]. 中华结核和呼吸杂志，2007，30（6）：403-405.

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[7] 屠德华. 实施耐多药结核病控制策略，遏制耐多药结核病流行[J]. 中华结核和呼吸杂志，2006，29（8）：507-508.

[8] Pilhen JA. Tuberculosis 2000：probioms and solutions[J].Int J Tuberc Lung Dis，1998，2：696-703.

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[10] 宋艳华，高孟秋. 结核分枝杆菌耐氨基糖苷类和多肽类抗结核药物分之机制的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2012，35（7）：531-533.

[11] Chaulk CP，Chasisson RE，Lenis JN. Trenting mulitdrug-resistant tuberculosis： compliance and side effects[J]. JAMA， 1994，271（2）：103-104.

[12] Mitnick C，Bayona J，Palancios E，et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima，Peru[J]. N Engl J Mbd，2003，348（2）：119-128.

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