临床药师参与一例糖尿病周围神经病变患者的循证治疗

尹思敏 ，柳汝明，聂彩霞(.大理市第一人民医院临床药学室，云南 大理 67000;.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明 650000)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，主要症状为肢体疼痛、麻木，自主神经功能障碍和运动障碍，严重影响患者生活［1-2］。其发病机制尚不完全清楚，目前临床上采用的各种治疗措施的证据强弱不等，某些治疗的优劣性仍存在争议［3］。现结合临床具体病例，运用循证医学证据分级和检索的方法，对DPN 的治疗进行探讨。

1 病例资料

男性患者，50 岁，职员。因烦渴、多饮、多尿、消瘦10 年，视物模糊、四肢麻木、乏力而就诊。患者10 年前无明显诱因出现烦渴、多饮(每日饮水300 ～4 500 ml)、多尿(每日尿量3 000 ～3 500 ml)、消瘦，伴夜尿增多(每夜2 ～3 次)、视物模糊、四肢麻木、乏力，诊断为2 型糖尿病，开始服用阿卡波糖片联合二甲双胍片降糖治疗4 年，使用精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R)降糖治疗3 年，后因血糖控制不佳，改用甘精胰岛素笔芯16 U 睡前皮下注射联合阿卡波糖片早晨100 mg、中午50 mg、夜间100 mg 降糖治疗，目前空腹血糖水平波动于12 ～13 mmol/L，血糖控制不佳。既往无特殊病史，无吸烟酗酒史。无特殊家族史。入院体格检查:身高1.74 m，体质量73 kg，身体质量指数为24.11 kg/m2，脉搏75 次/min，呼吸19 次/min，血压(收缩压/舒张压)99/75 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa);心、肺检查未见异常，全腹软，肝脾未触及，双下肢无浮肿，足背动脉搏动可，足跟腱反射减弱，神经系统检查未引出病理征。实验室检查:空腹血糖为11.0 mmol/L，餐后2 h血糖为17.27 mmol/L，糖化血红蛋白含量为10.1%，血脂、肝功能、肾功能、甲状腺功能检查均未见异常。诊断:2 型糖尿病伴DPN、糖尿病视网膜病变。

2 方法与结果

2.1 评估患者情况并提出问题

患者既往有糖尿病史10 年，血糖控制不佳，出现DPN，严重影响日常工作、生活。据此，提出针对该患者的具体临床问题:(1)强化血糖控制在DPN 治疗中的作用如何?(2)对DPN患者，针对病理机制，选择哪几种一线药物治疗?(3)甲基维生素B12能缓解DPN 吗?

2.2 证据检索

2.2.1 检索资源:计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方医学网，检索时间为从数据库创建至2014 年6 月。

2.2.2 检索策略和结果:根据证据分级，查找有关的临床指南、系统评价、Meta 分析和多中心、大样本的随机对照试验。语种限制为中文;检索词为“糖尿病周围神经病变”“系统评价”“Meta 分析”“随机对照试验(RCT)”。根据以上原则及相关性，对检出文献逐篇阅读文题和摘要，排除重复文献，并排除联合用药及有关中药治疗的文献，从中筛选出与临床问题密切相关的10 篇系统评价(Meta 分析)、1 篇RCT，见表1。因临床指南数量较多，患者纳入标准和治疗措施适用范围不同，故根据该患者情况，并结合如下质量评价标准:是否基于当前最佳证据;是否给推荐级别;是否讨论了成本-效益，最后仅采用中国糖尿病协会制定的《中国2 型糖尿病防治指南(2010版)》［4］(以下简称《指南》)。

表1 DPN 治疗药物文献检索结果Tab 1 Literature retrieval results on therapeutic drugs for diabetic perineuropathy

2.3 证据质量评价

2.3.1 证据的真实性:仔细阅读检索的系统评价(Meta 分析)后，认为其提出的研究问题清楚，有明确的纳入和排除标准(均纳入RCT)，检索文献较系统、全面，文献质量评价标准统一恰当，可重复性好，论证强度高，可直接评价其结果的重要性和适用性。

2.3.2 证据的重要性:(1)强化血糖控制是否能逆转糖尿病神经病变?《指南》［4］指出:积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN 的最重要措施。对已患DPN 的患者，目前虽无证据证明严格控制血糖能逆转神经病变，但控制血糖仍是糖尿病患者治疗的基础，对改善症状、延缓病情发展具有重要意义。(2)针对病理机制的治疗:①α-硫辛酸是体内三磷酸腺苷产生过程中必不可少的辅因子，参与三羧酸循环，能有效地对抗多种氧自由基，由其药理机制推测其或许可对抗DPN 时显著增加的超氧化物，但对其的临床疗效仍存在争议。《指南》推荐使用α-硫辛酸能改善DNP 患者症状。有Meta 分析纳入了18 个RCT、1 268 例患者，以视觉模拟评分法评判疼痛，以自觉症状，腱、膝反射及肌电图神经传导速度为评判标准，结果提示，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义(OR=1.30，95%CI=1.21 ～1.39);纳入研究的文献显示α-硫辛酸不良反应较轻，主要表现为头痛、恶心、呕吐，与对照组比较，不增加不良反应/事件的发生率［5］。另一项Meta 分析纳入了6 个RCT、1 271 例患者，结果显示，α-硫辛酸与安慰剂比较，患者的神经症状总评分较基线下降明显(SMD=-0.618，95%CI= -0.867 ～-0.369，P＜0.001);α-硫辛酸治疗组不良反应发生率与对照组的差异无统计学意义(P＞0.05)［6］。一项小样本RCT 纳入了52 例DPN 患者，随机分为治疗组和对照组各26 例，比较2 组患者治疗前后神经传导速度及感觉症状和总体治疗效果，结果显示，2 组患者的感觉症状及神经传导速度均较治疗前有改善，治疗组改善优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)［7］。可见，α-硫辛酸静脉注射能显著改善DPN 患者症状，且不良反应较轻。②前列腺素E1是一种高效生理活性物质，具有抑制血小板聚集、防止动脉硬化形成及扩张血管平滑肌的作用，可改善缺血区微循环的血流。有Meta 分析纳入了前列地尔(前列腺素E1的脂微球制剂)的13 项研究，以疗效、神经传导速度为评判标准，结果显示，前列地尔治疗组的有效率明显高于对照组(76.8%相对56.1%，χ2= 91.58，P＜0.001，OR= 4.55，95%CI= 3.35 ～6.20);这13 项研究中，共8 项报道了24 例(占5.8%)患者出现轻微副作用，主要是在静脉滴注时出现肢体静脉潮红、头晕、头痛和颜面潮红等，症状均在停药后消失，未作特殊处理［8］。有系统评价共纳入31 个RCT、2 497 例DPN 患者，结果显示，前列腺素E1改善DPN 症状及体征均优于B 族维生素、安慰剂及其他改善微循环药物(RR=1.75，95%CI=1.54 ～2.00;RR合并=1.57，95%CI=1.42 ～1.74;RR=1.31，95%CI=1.19 ～1.45)，前列腺素E1对DPN 神经传导速度的改善亦优于B 族维生素、安慰剂以及其他改善微循环药物;其中共有16个研究中患者用药后出现不良反应，15 个研究报道不良反应均较轻微，主要表现为头痛、头晕、心痛、消化道反应、注射部位疼痛红肿、静脉炎、出血，均在减慢滴注速度后消失，极少数需停药后方缓解，有1 个研究报道不良反应较多［9］。可见，前列腺素E1注射液能显著减轻DPN 患者的临床症状及神经传导速度，且未见明显不良反应。③醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，以达到改善糖尿病神经病变的效果，但对其临床疗效一直存在较大争议。有系统评价共纳入14 个RCT，包括1 513 例DPN 患者，其中依帕司他组744 例，对照组769 例(安慰剂组420 例、甲钴胺组349 例)［10］。Meta 分析结果显示，依帕司他对DPN 临床症状、正中运动神经传导速度的改善优于安慰剂(RR= 1.14，95%CI= 1.02 ～1.28;WMD= 1.62，95%CI=0.94 ～2.30);依帕司他对腓运动神经传导速度的改善优于甲钴胺(WMD=4.59，95%CI=O.24 ～8.94);而对DPN 临床症状、正中运动及感觉、腓感觉神经传导速度的疗效，依帕司他与甲钴胺的差异无统计学意义;有9 个研究报道了不良反应，结果显示均较轻微，依帕司他的安全性较好。有系统评价纳入标准的试验共19 个，所有试验均以神经传导速度为唯一的终点指标，用正中和腓肠神经的运动支以及正中和腓肠神经的感觉支的神经传导速度来评价治疗的有效性。试验共涉及4 种不同的醛糖还原酶抑制剂，时间4 ～208 周(中位数为24 周)［11］。结果显示，治疗组与对照组比较，正中和腓肠运动神经的传导速度下降有改善，但程度较小(WMD=0 .66，95%CI=0.18 ～1.44;WMD=0.53，95%CI=0.02 ～1.04);并未发现醛糖还原酶抑制剂治疗对感觉神经病变的改善，而这种小感觉神经纤维的退变是糖尿病患者最常见的神经病变综合征的主要原因。④甲基维生素B12是维生素B12的衍生物，在中央钴分子上结合了1 个甲基基团，可参与物质的甲基转换以及核酸、蛋白质和脂质的代谢。有系统评价共纳入43 个试验、2 782 例DNP 患者，大部分试验的方法学质量较低下，结果显示，甲基维生素B12+某种药物与该药单独治疗的疗效比较的6 个试验的漏斗图分析显示不对称，提示可能存在发表偏倚或方法学质量低下［12］。有系统评价共纳入32 篇文献，其中高质量1 篇(A 级)，低质量31 篇(B 级)，结果显示，与安慰剂组相比，甲钴胺可改善DPN 症状和体征(OR=5.46，95%CI =4.00 ～7.45，P＜0.000 01)，可改善正中感觉神经传导速度(WMD=3.66，95%CI=2.05 ～5.26，P＜0.000 01］，可改善腓总感觉神经传导速度(WMD=4.52，95%CI=3.47 ～5.56，P＜0.000 01)，无足够的证据表明其可改善腓浅感觉神经传导速度(WMD=1.26，95%CI= -0.23 ～2.74，P=0.1)，可改善正中运动神经传导速度(WMD=3.55，95%CI=1.41 ～5.68，P=0.001)，可改善腓总运动神经传导速度(WMD=5.12，95%CI=3.67 ～6.58，P＜0.000 01)，可改善胫运动神经传导速度(WMD=5.04，95%CI=1.99 ～8.08)，P=0.001);报道的不良反应包括皮疹、肌肉注射部位硬结、心悸、恶心、呕吐，偶见头痛、出汗、一过性低血压［13］。可见，甲基维生素B12可能是一种相对安全和有效的治疗DPN 的药物，但有待更多高质量的RCT 评价。⑤作为一种神经细胞的多重保护剂，长春西汀通过多重作用选择性改善神经损伤症状。有系统评价共纳入14 篇RCT、1 307 例患者，Meta 分析结果显示，长春西汀治疗DPN 的有效率优于常规治疗(RR= 1.42，95%CI= 1.32 ～1.53，P＜0.000 01)，但研究者认为纳入研究质量不统一，该结论尚需更多大样本、高质量的RCT 予以证实［14］。⑥马来酸桂哌齐特具有腺苷增效及钙通道阻滞作用，能扩张小血管平滑肌，抑制血小板聚集，有可能改善DNP 患者的神经缺血缺氧状态。有Meta 分析纳入11 个试验、982 例患者，纳入文献质量评价为C 级，结果显示，治疗组有效率高于对照组(OR=5.91，95%CI=3.71 ～9.43，P＜0.000 01)，但缺乏高质量的RCT 证据支持，马来酸桂哌齐特治疗DNP 尚不能做肯定结论［15］。

3 讨论

3.1 应用证据制订治疗方案

目前对DPN 病因病机的认识尚不清楚，治疗方案存在很大分歧，因为疗效的不肯定，在患者症状还未严重影响生活质量时是否需要专门治疗也存在争议。所以《指南》［4］推荐2 ～3 种药物联合应用。针对该患者的具体病情，基于上述临床证据，结合医师的临床经验，制订治疗策略如下:(1)门冬胰岛素笔芯早、中、晚餐前各8 U;睡前甘精胰岛素笔芯16 U，阿卡波糖片50 mg、1 日3 次;胰岛素强化治疗方案，使空腹和餐后血糖平稳维持。(2)α-硫辛酸静脉注射600 mg/d，疗程2 周，后改为口服300 mg/d，疗程3 周。(3)前列腺素E1注射液10 μg/d，疗程2 周。

3.2 后效评价

治疗3 个月后患者复诊，检查空腹血糖为5.6 mmol/L，餐后2 h 血糖为7.5 mmol/L，糖化血红蛋白含量为6.7%，四肢麻木减轻，行走时乏力感减轻，治疗有效。

［1］ 臧丽，巴建明.糖尿病周围神经病变的诊治［J］. 中华临床医师杂志:电子版，2013，7(8):3257-3259.

［2］ 于滢.糖尿病周围神经病变的药物治疗［J］.天津药学，2006，18(2):54-57.

［3］ 马宇鹏，朱惠兰，马飞.糖尿病周围神经病变中医研究进展［J］.实用糖尿病杂志，2011，7(1):11-13.

［4］ 中国医学会糖尿病学分会.中国2 型糖尿病防治指南(2010 年版)［J］.中国糖尿病杂志，2012，20(1):s22-s24.

［5］ 李延鸿，朱怀军.硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［J］.实用药物与临床，2010，13(5):323-326.

［6］ 黄济华.α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［D］.南宁:广西医科大学，2012.

［7］ 徐艳春.硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［J］.医学信息，2014(7):207.

［8］ 聂立红，蒋亚斌，李国成.前列地尔治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［J］.广东医学，2007，28(6):988-989.

［9］ 李亚，方弟晋，高霞，等.前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［J］.中国循证医学杂志，2006，6(6):404-415.

［10］ 韦敏.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［D］. 南宁:广西医科大学，2008.

［11］ 张雯伊，田浩明，王觉生. 代谢与内分泌疾病组系统评价摘要(6)［J］.中国循证医学，2002，2(3):218-220.

［12］ 贾海燕.甲基维生素B12治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［D］.成都:四川大学，2004.

［13］ 白洁菲，胡耀敏，韩亭亭，等. 弥可保治疗糖尿病周围神经病变的系统评价［A］.中华医学会第九次全国内分泌学学术会议论文集［C］.北京:中华医学会，2010:178.

［14］ 陈路佳，刘立立，向帆，等. 长春西汀治疗糖尿病周围神经病变的Meta 分析［J］.中国药业，2013，22(15):4-7.

［15］ 黄秋明，涂雪松，晏琼，等. 马来酸桂哌齐特治疗糖尿病周围神经病变的Meta 分析［J］.药学实践杂志，2012，30(2):137-142.