50 例阿奇霉素致不良反应报告分析

张莉丽 ，方 欢，黄亚平(复旦大学附属金山医院药剂科，上海 201508)

阿奇霉素于20 世纪90 年代作为第2 代大环内酯类抗菌药物上市，其抗菌谱广、口服易吸收、半衰期长、疗效显著、安全、耐受性好，具有杀菌作用，可以和β-内酰胺类抗菌药物联用，且无需皮试［1］。因而，阿奇霉素在临床上被广泛用于呼吸道、泌尿系统、皮肤组织感染的治疗。但是，随着阿奇霉素临床应用的范围不断扩大，其所致的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)也越来越不容忽视。现对复旦大学附属金山医院(以下简称“我院”)上报的阿奇霉素致ADR 报告进行回顾性分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

采用回顾式调查方式，收集我院2005 年1 月—2014 年6 月上报的50 例阿奇霉素致ADR 报告，作为调查研究的资料，对患者的性别、年龄和给药途径、ADR 类型等进行统计分析。

2 结果

2.1 阿奇霉素致ADR 在不同人群中的分布

50 例发生ADR 的患者年龄为1 ～78 岁，成年女性27 例，占54%;成年男性8 例，占16%;≥60 岁的老人2 例，占4%;儿童13 例(占26%)，其中，＜6 岁的儿童为9 例，见表1。

表1 阿奇霉素致ADR 在不同人群中的分布Tab 1 Distribution of azithromycin-induced ADRs in different population

2.2 引起ADR 的阿奇霉素使用情况

50 例ADR 中，联合用药5 例(占10%)，单用阿奇霉素45 例(占90%)。50 例ADR 涉及口服、静脉注射、静脉滴注等给药方式，口服给药引起的ADR 为6 例，占12%;静脉给药引起的ADR 居多，为44 例(静脉注射2 例、静脉滴注42 例)，占88%。口服药品为阿奇霉素片(2 例)、阿奇霉素颗粒(3 例)和阿奇霉素干混悬剂(1 例)，注射剂为注射用乳糖酸阿奇霉素(34 例)、注射用阿奇霉素(5 例)、阿奇霉素氯化钠注射液(5 例)。使用阿奇霉素的日剂量为0.1 ～1.0 g，平均0.4 g;其中，0.1 g 2 例(占4%)，0.14 ～0.20 g 6 例(占12%)，0.25 ～0.35 g 5 例(占10%)，0.5 g 33 例(占66%)，0.625 g 1 例(占2%)，0.8 g 1 例(占2%)，1 g 2 例(占4%);使用阿奇霉素日剂量为0.1 ～0.5 g 的患者占总病例数的92%。

2.3 阿奇霉素致ADR 发生时间分布

阿奇霉素致ADR 的发生时间较分散，为用药后2 min ～4 d 不等，多数发生在用药后1 d 内(占58%)，见表2。

表2 阿奇霉素致ADR 发生时间分布Tab 2 Time to azithromycin-induced ADRs onset

2.4 阿奇霉素致ADR 的临床表现

阿奇霉素致ADR 的临床表现见表3。48 例均为一般的ADR;新的ADR 有2 例，分别为心脏异常和步态不稳。

表3 阿奇霉素致ADR 的临床表现Tab 3 Clinical manifestation of azithromycin-induced ADRs

2.5 阿奇霉素致ADR 的转归情况

发现ADR 后，给予了停药和干预措施，评价为完全痊愈的有18 例，占36%;出院前明显好转的有32 例，占64%。

3 讨论

3.1 ADR 与患者年龄、性别的关系

50 例阿奇霉素致ADR 患者中，成年女性为27 例(占54%)，其ADR 发生率较成年男性(8 例，占16%)高。虽然至今尚无性别与ADR 相关的确切证据，且也有文献表明，阿奇霉素致ADR 与性别关系不大，但男性和女性不同的生理特点决定了其激素分泌、脂肪分布、用药范围存在不同，这也可能成为影响阿奇霉素发生ADR 的因素［2-3］。≥60 岁的老年人是ADR 的高发人群，由于病原微生物不受人体衰老的影响，因此，抗菌药物的剂量一般不必调整。但需注意老年人的生理特点，其体内水分少，肾功能减退，使用与青年人相同剂量的药物易导致高血药浓度，从而发生毒性反应;其次，随着年龄的增长，老年人易患多种疾病，常联合应用多种药物，而联合用药也增加了ADR 发生的概率。儿童呼吸道感染是儿科门诊的常见疾病，呼吸道感染患儿数占门诊量的40% ～70%，居各种疾病的首位［4］。阿奇霉素因具有良好的抗菌后效应而成为治疗呼吸道感染的主要药物。本研究结果显示，使用阿奇霉素发生ADR 的儿童主要集中在6 岁以下患儿(占儿童病例数的69%)。究其原因，一方面与学龄前儿童生理机能与成人差异较大有关，一方面也可能与学龄前儿童易患感染性疾病、阿奇霉素使用频率较高有关。

3.2 ADR 与给药途径的关系

阿奇霉素的给药途径一般为静脉给药和口服给药2 种。其中，静脉滴注给药方式引起ADR 的发生概率较高(42 例，占84%)，远高于口服给药，且静脉注射阿奇霉素发生ADR 的患者均为6、7 岁儿童。虽然静脉给药，药物吸收最快，药效也可靠，但是注射溶液的pH 值、微粒、渗透压、药物稀释后的浓度、滴注速度、药物配伍、内毒素等，都可能引起不良反应［5］。2007 年6 月，国家食品药品监督管理总局发出通知，对阿奇霉素氯化钠注射液等药品标准中的有关物质检查项进行了修订［6］。鉴于以上原因，临床使用阿奇霉素时，应在不影响药物治疗效果的前提下，遵循“能口服的不肌内注射，能肌内注射的不静脉滴注”的给药原则。口服给药时，也应减少药物品种，避免药物之间的拮抗作用;或在已知药物间存在协同作用时，减少剂量的摄入，避免超剂量用药。若病情确需静脉给药，应严格按照《中华人民共和国药典》或药品说明书的规定，将阿奇霉素溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中。在静脉滴注阿奇霉素时，应适当降低其药物浓度，将终浓度控制为1.0 ～2.0 mg/ml，且应严格控制滴注速度，滴注时间应不少于60 min。尤其是首次使用阿奇霉素的患者，初始滴注速度应控制在约10 滴/min，护士应注意观察，确认无不良反应后可改为正常滴速［7］。滴注速度过快会引起心脏活动异常或导致潜在的、致死性的心律失常，早在2013 年3 月12 日，美国食品药品监督管理局就发布公告应警惕阿奇霉素可致上述严重不良反应［8］。

3.3 ADR 与不合理用药的关系

常见不合理用药包括超说明书用药、联合用药不当等，是引起不良反应的重要原因。超说明书用药又包含了超适应证和超剂量用药，此次调查也发现了2 例超适应证用药引起的不良反应。少数病例存在给药剂量不当，如1 例54 岁女性患者因盆腔炎静脉滴注注射用乳糖酸阿奇霉素1 g/d，用药第4日出现恶心、呕吐，自觉头部胀痛，停用阿奇霉素后好转。虽然阿奇霉素致不良反应的症状一般较轻，但也有重症的报道［9］。超常规、超剂量用药，会造成不可预计的后果，医师、药师有责任告知患者使用阿奇霉素的注意事项，患者也应重视自身健康，不能盲目地服用药物。本次调查发现，1 例患者因上呼吸道感染而服用阿奇霉素片联合氨茶碱治疗，阿奇霉素属大环内酯类抗菌药物，可抑制茶碱的正常代谢，二者联合应用可致茶碱的血药浓度异常升高而发生中毒［10］。另有1 例患者联合应用注射用阿奇霉素、注射用阿昔洛韦治疗上呼吸道感染，上呼吸道感染由病毒或细菌引起，可通过血常规检查结果来判断，对于单纯性病毒感染则无需使用抗菌药物，当有细菌感染证据时，可酌情使用抗菌药物，而阿昔洛韦主要用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘，该患者没有联合应用阿昔洛韦的必要。盲目的联合用药，有时不会缩短疗程，反而会适得其反。

3.4 ADR 发生时间

本研究结果显示，58%的ADR 在用药后2 h 内发生，最短仅在用药后2 min 即发生，最长为4 d。有报道显示，阿奇霉素致ADR 的发生时间一般较短，其中，静脉用药发生ADR 的时间最短［11-12］。因此，无论是静脉给药还是口服给药，均需密切观察患者的反应，对于有过ADR 史的患者更应在严密监护下用药。

3.5 已知的ADR 和新的ADR

阿奇霉素说明书中常见的不良反应有胃肠道异常、皮肤及其附件异常、神经系统反应等［7］。本研究结果显示，50 例ADR 也以皮肤及其附件损害、胃肠道反应、神经系统反应为主，分别占64%、20%和12%，与以往的研究结果相似［13］。有报道建议，在使用阿奇霉素的同时加用维生素，可减少阿奇霉素的胃肠道不良反应［13］。阿奇霉素致步态不稳的不良反应，临床曾有报道［14］。本研究亦发现1 例4 岁患儿因支气管炎使用注射用乳糖酸阿奇霉素140 mg/d，用药后约5 min，患儿突然出现步态不稳、面色苍白、烦躁不安，立即停药并给予抗过敏、抗休克治疗后痊愈。该例不良反应可能属于过敏性休克，提示阿奇霉素除了常见的以药疹、瘙痒、水肿为主要表现的过敏反应外，还存在其他类型，虽然少见，但危害较大［15］。

综上所述，在使用阿奇霉素时，应注意以下几点:(1)阿奇霉素作为一种长效抗菌药物，其血浆消除半衰期长达32 ～48 h，故在用于儿童、老年、肝肾功能不全或低下的患者时，应适当调整剂量，疗程宜短，以防药物在体内蓄积而中毒。(2)科学、正确地应用阿奇霉素，首次给药应密切观察，静脉滴注给药应适当降低药物浓度，掌握用药时间，控制滴注速度，尽可能避免因药物浓度过高或静脉滴注速度过快而引起的血管刺激。患者如有不适，应立即处理。(3)医师在用药前应仔细询问患者病史及过敏史，以及目前有无接受其他治疗等。阿奇霉素与地高辛、茶碱等合用时，应注意监测地高辛、茶碱的血药浓度，以防血药浓度过高导致中毒;与抗酸剂合用时，应错时用药，因为抗酸剂能降低阿奇霉素血药峰浓度，应尽可能减少或避免因联合用药产生的不良反应。对于超适应证、超剂量用药时，患者有知情权，医师应将利弊告知患者，而药师也应严格把关，必要时拒绝调配。(4)及时通报新的或严重的ADR，并在药品说明书中醒目标出。对于先天或已知有心电图QT 间期延长、正在使用其他延长QT 间期的活性物质、电解质紊乱、心功能异常的患者，应尽量避免使用阿奇霉素。这也要求各级医师应充分了解、掌握各类药品说明书的内容，包括适应证、不良反应、注意事项及配伍禁忌等;更应经常阅读各种文献报道，关注不良反应的病理报告，重视少见但不容小觑的不良反应。总之，医师应耐心、细致地聆听患者主诉，护士应不断增强护理操作水平，患者应积极配合治疗，三方协作，最大程度地减少不良反应的发生。

［1］ 孟庆明，曹风梅.试论β-内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用的合理性［J］.中华结核和呼吸杂志，2003，26(11):721.

［2］ 范铭.阿奇霉素致不良反应202 例文献分析［J］. 中国药房，2010，21(40):3823-3824.

［3］ 何秋月，徐海燕.104 例阿奇霉素不良反应分析［J］. 国际医药卫生导报，2007，13(9):61-64.

［4］ 樊春慧.儿童反复呼吸道感染的研究发展［J］.工企医刊，2008，21(4):56-58.

［5］ 吴杰，方欢，唐辉.355 例药品不良反应分析［J］.中国医院用药评价与分析，2014，14(1):75-77.

［6］ 国家食品药品监督管理总局.关于修订阿奇霉素氯化钠注射液和阿奇霉素葡萄糖注射液药品标准有关事宜的公告［S］. 国食药监办［2007］334 号.

［7］ 苏永立.阿奇霉素静脉给药不良反应50 例临床分析［J］. 中国实用医药，2011，6(34):156

［8］ U. S. Food and Drug Administration. FDA Drug safety communication:azithromycin(zithromax or zmax)and the risk of potentially fatal heart rhythms［EB/OL］.［2013-03-12］. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm341822.htm.

［9］ 王业涛，魏广明，车开英.大剂量阿奇霉素致尿潴留1 例［J］.中国冶金工业医学杂志，2003，20(1):6.

［10］ 周京辉，曾志涛，何柳君.我院18300 张门急诊处方不合理用药分析［J］.中国医药导报，2010，7(34):108-109.

［11］ 陈云华.阿奇霉素的应用［J］.工企医刊，2008，21(4):55-56.

［12］ 张新春，程凤莲. 静滴阿奇霉素致锥体外系反应1 例［J］. 儿科药学杂志，2005，11(3):64.

［13］ 付彩芳.164 例阿奇霉素不良反应分析［J］.中国处方药，2014，12(3):44-45.

［14］ 邓益斌，潘攀.阿奇霉素致视物旋转、步态不稳1 例［J］.儿科药学杂志，2005，11(4):62.

［15］ 王兆丽，刘屹，王艳霞. 阿奇霉素不良反应研究［J］. 中国医药导报，2009，6(5):114-116.