舒血宁注射液致不良反应的文献分析与评价

黄 玮 (常州市中医医院药剂科，江苏 常州 213003)

舒血宁注射液为银杏叶提取物，其主要有效成分为总黄酮醇苷、银杏内酯及白果内酯，具有扩张血管、改善微循环的作用，临床主要用于缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓死、脑血管痉挛等。随着其在临床的广泛应用，其致不良反应的个案报道也有所增多。现对舒血宁注射液不良反应的文献报道进行回顾性分析，采用系统评价的方法对舒血宁注射液与所致不良反应的关系进行分析和探讨，以期为提高临床用药的安全性、减少用药风险提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索文献

1.1.1 资料来源:文献检索时间截至2014 年3 月，检索数据库为中国期刊全文数据库(CNKI)，检索式为全文包含“舒血宁”和“银杏叶提取物”。检索后根据摘要筛选文献，剔除非相关文献。

1.1.2 纳入、排除标准:纳入涉及舒血宁注射液不良反应的研究文献，包括个案报道和不良反应系列报告，为详尽记录使用舒血宁注射液发生不良反应的单个或多个病例文献，内容应包括发生不良反应/事件患者的基本情况、用药信息和不良反应具体表现等。排除不良反应文献综述、若干例不良反应汇总分析和重复发表的文献。

1.2 文献信息提取

提取的主要信息包括:文献的题目、期刊名、文献发表年份、性别、年龄、过敏史、原患疾病、剂量与溶剂、联合用药、不良反应发生时间及表现等。

1.3 数据处理与统计分析

采用SPSS 软件对计数资料和计量资料分别进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献发表情况

最终检索到符合纳入标准的文献38 篇，共计54 例不良反应个案，自2006 年开始有2 篇［1-2］不良反应报道以来，每年均有相关不良反应报道，到2010 年达到高峰，共报道19 例。最新一篇［3］发表于2014 年，报道了舒血宁注射液致新的、严重的不良反应3 例。

2.2 患者的年龄与性别

54 例个案全部标明了患者的性别和年龄，其中，男性24 例(占44%)，女性30 例(占56%)，女性略多于男性;年龄9 ～85 岁，平均58 岁，见表1。

2.3 过敏史

文献中标明了是否存在过敏史的个案共35 例，其中3 例对青霉素过敏，1 例对炎琥宁过敏，1 例对双黄连注射液过敏，1 例有药物过敏史但具体药物不详，29 例标明无过敏史。

2.4 原患疾病

54 例不良反应全部标明原患疾病种类，使用舒血宁注射液发生不良反应患者的原患疾病约18 种，主要为冠心病、脑梗死等，见表2。

表2 使用舒血宁注射液发生不良反应患者的原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases in Shuxuening injection-induced ADR cases

2.5 剂量与溶剂

舒血宁注射液说明书记载的用法与用量为静脉滴注、1 日20 ml，用5%葡萄糖注射液稀释250 或500 ml 后使用，或遵医嘱。54 例不良反应文献报道中，有3 例用法与用量缺失;其余51 例中，有1 例为静脉注射给药，50 例为静脉滴注给药。文献中报道舒血宁注射液1 次用量20 ml 的有34 例(占62.96%)，其余均＜20 ml，符合药品说明书记载的20 ml 的用量。溶剂主要为5%葡萄糖注射液250 ml，共32 例(占59.56%)，其次为0.9%氯化钠注射液250 ml，共15 例(占27.78%)，另有3 例溶剂为葡萄糖氯化钠注射液(占5.56%)。

2.6 联合用药

标明联合用药的个案共11 例，合用药物包括头孢哌酮/舒巴坦(2 例)、左氧氟沙星注射液(1 例)、注射用头孢吡肟(1 例)、注射用谷氨酸诺氟沙星(1 例)、盐酸氨溴索葡萄糖注射液(1 例)、黄芪注射液(1 例)、肝水解肽注射液(1 例)、胞二磷胆碱(1 例)，其余为治疗心脑血管疾病的口服药。

2.7 不良反应发生时间

54 例个案均标明了不良反应发生时间，不良反应最快发生于输液开始后1 min，最慢在11 d 后发生，见表3。

表3 舒血宁注射液发生不良反应的时间分布Tab 3 Time distribution of Shuxuening injection-induced ADR

2.8 不良反应的表现及转归

舒血宁注射液的不良反应涉及约9 大系统，约51 种(类)表现，以全身性、皮肤及其附件、呼吸系统、循环系统和神经系统损害为主，见表4。其中，典型的严重不良反应主要为过敏性休克4 例次［4-7］、喉头水肿2 例次［8-9］、多脏器功能障碍综合征1 例次［10］。54 例发生不良反应的患者经停药、抗过敏等治疗后，不良反应症状均好转或治愈，没有出现后遗症或死亡病例。

表4 舒血宁注射液致不良反应累及器官和(或)系统及临床表现Tab 4 Systems and(or)organs involved in Shuxuening injection-induced ADR cases and clinical manifestation

3 讨论

3.1 舒血宁注射液致不良反应发生因素

个案报道显示，使用舒血宁注射液发生不良反应的患者以老年人为主，可能是因为其主要适应证为老年人易患的各种心脑血管疾病，老年患者使用此药频率较大，故不良反应发生率较高。现有文献报道中，其不良反应以速发型变态反应为主，首次用药后发生不良反应较多，在停药或对症处理后情况均能好转。舒血宁注射液的临床使用方法较为规范，使用剂量基本符合其说明书的用量范围，但还存在一些超药品说明书的用药情况。溶剂的选择方面，其说明书明确指出应使用0.5%葡萄糖注射液250 ～500 ml 稀释后缓慢滴注，有文献报道，舒血宁注射液与0.9%氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍后，混合液微粒计数较高，存在不稳定性［11］。因此，临床应避免使用葡萄糖注射液以外的溶液作为溶剂。

3.2 舒血宁注射液致不良反应发生机制

舒血宁注射液为银杏叶提取物，其成分比较复杂，主要成分为黄酮类化合物和白果总内酯，还有其他如蛋白质、多肽、酚酸类、色素、树脂、挥发油等致敏成分。其发生不良反应的机制可能是这些大分子物质作为抗原性物质进入机体后，刺激免疫系统，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放出组胺或类组胺物质，从而引起血管扩张、通透性增加、平滑肌痉挛和腺体分泌增加等类似胃肠道反应、皮肤过敏、呼吸道反应甚至是过敏性休克等速发性致敏反应［12］。但其究竟与哪种成分相关，仍需要进一步研究。患者的个体差异也是一个重要因素，如患者对舒血宁注射液中某些物质的耐受性较差或过于敏感，则容易出现过敏反应［13］。

3.3 安全性评价

通过对文献进行梳理发现，患者在使用舒血宁注射液的过程中可能发生不良反应，大多发生在首次用药30 min 内。本研究所查找的证据主要为个案报道，个案报道中舒血宁注射液引起的不良反应/事件，多为临床医师或药师根据经验进行判断，缺乏客观的判断标准，没有引入第三方判断，结果可能存在偏倚。按药品安全性证据分级标准属于3b 级别，为低级别证据［14］。但证据的层次永远是相对的，在没有高级别证据的情况下，个案报道成为当前最佳证据。随着流行病学和循证医学的发展，需要更进一步的研究以获得更高级别的证据进行药品安全性评价和风险管理，使医师处方前、患者用药前充分了解药品的风险，强化风险意识，保障用药安全。

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