放射性肺损伤的研究进展

伍海琼 综述，柳 弥，李贤富，文世民 审校

(1．川北医学院，四川 南充637000;2．川北医学院附属医院肿瘤科，四川 南充637000;3．南充市中心医院肿瘤科，四川南充637000)

放射治疗是胸部肿瘤的主要治疗手段。放射性肺损伤(radiation-induced lung injury，RILI)是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症。文献［1］报道RILI发生率约13%～47%。有研究显示［2］，RILI的发生是由于射线使肺泡Ⅱ型细胞和表面活性物质减少，受照部位肺组织发生急性渗出、炎细胞浸润，甚至肺泡崩解、胶原纤维增生，形成肺损伤。RILI包括急性放射性肺炎(早期，常发生在放疗后1～3个月)和放射性肺纤维化(后期，常发生在放疗后3至6个月甚至更长时间)。数十年来，放射性肺损伤的治疗无明显进展。因此，寻求防护放射性肺损伤的有效措施，成为近年国内外学者研究的热点。本文就目前国内外有关放射性肺损伤的发病机制、影响因素、防护技术、防护药物的研究进展作一简要综述。

1 放射性肺损伤的发生机制及影响因素

放射性肺损伤发生机制尚未完全阐明。有研究表明［3］，放射性肺损伤不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而是多种细胞参与、多种细胞因子调控的复杂过程。传统观点认为，放射性肺炎和放射性肺纤维化是同一病理过程的两个不同阶段，两者可同时发生，目前，普遍认为，RILI的发生是一个极其复杂的网状交织过程，并相互影响、相互调节。目前学者主要从以下几方面来研究:(1)细胞因子学说:多种细胞因子共同参与RILI的发生，其中白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，碱性成纤维细胞生长因子-2(FGF2)，转化生长因子β(TGF-β)［4］、血小板源性生长因子(PDGF)、巨噬细胞生长因子(MFCF)、纤维连接素［5］及基质金属蛋白酶MMP-TIMP［6］可能与促纤维化发生相关。这些细胞因子可能由肺泡细胞、纤维细胞、肺泡巨噬细胞产生，以自分泌、旁分泌和内分泌的方式发挥作用;(2)靶细胞学说:放射性肺损伤发病机理研究始于20世纪50年代，当时多为病理形态学观察，80年代则集中于“关键靶细胞”研究。归纳起来有以下几种学说［7］:①肺泡上皮损伤;②肺血管内皮细胞损伤;③肺泡巨噬细胞生长因子;④免疫反应淋巴管受累;⑤巨细胞病毒参与;⑥淋巴管受累学说;⑦基因学说;(3)血管紧张素受体及转化酶:Molteni等［8］研究发现，血管紧张素受体及转化酶与放射性肺损伤的形成有关。放射性肺损伤影响因素较多，主要有两类:①放射物理学因素:正常肺组织受照的剂量和体积是RILI的主要影响因素。除V20、V30、MLD等经典的剂量体积直方图(dose volume histograms，DVH)参数以外，多数学者研究显示［9-11］，肺V5、V10、V13也与放射性肺损伤发生相关。同时，RILI还与正常组织并发症概率(normal tissue complication probability，NTCP)、剂量分割模式、放疗技术等因素相关［12-14］。②临床因素:与放射性肺损伤相关的常见临床因素包括:年龄、性别、吸烟史、肿瘤部位、临床分期、一般状况、基础肺功能、是否接受化疗等。Claude等［15］报道老年患者发生放射性肺损伤的机率较年轻患者高，女性较男性高(15%和4%)，一般状况差的患者较一般状况好的患者高(16%和2%)。放疗前肺功能与放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)发生相关，若放疗前第一秒呼气量 ＞2L，则放疗后发生 RP的概率明显降低［16］。Song等［17］等认为肿瘤部位与RILI发生相关，肺中下叶肿瘤放疗后RILI发生率较高。

2 放射性肺损伤的防护

2.1 放疗新技术

2.1.1 三维适形放疗 三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，与常规放疗相比，能有效降低正常肺组织受照剂量及受照体积，降低放射性损伤，目前国内绝大多数医院已开展该项技术。潘建基［18］对中段食管癌分别设计三种不同照射技术(A:常规3野;B:适形3野;C:适形5野)，比较同一处方剂量(66Gy)下肿瘤靶区适形指数，全肺受照剂量与肺NTCP的差异。结果表明:3D-CRT靶区剂量分布较常规放疗好，且显著降低正常肺受照体积和剂量，减少放射性肺损伤发生率。

2.1.2 调强放射放疗 调强放射放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)被公认为是放射治疗历史中革命性的进步。它能更好地保护正常器官，同时增加靶区剂量，其剂量分布与靶区适形度较3D-CRT有极大改善。因此，IMRT能有效提高肿瘤局部控制率，减少正常组织放射性损伤。Chandra等［19］对采用IMRT和3D-CRT放疗计划的远端食管癌患者进行回顾性分析，结果显示:IMRT改善计划靶区(PTV)的剂量均匀性，肺 V10、V20、MLD均有所降低。张莉等［20］比较中上段食管鳞癌3DCRT和调强放疗(IMRT)的放射性肺损伤的情况，结果表明:在食管癌放疗中，IMRT与3D-CRT相比，可减少肺Mean、V20和V30，有利于肺的保护。

2.1.3 立体定向放疗 立体定向放疗(stereotactic radiotherapy，SRT)剂量分布锐利，具有“刀”的特征，有利于保护靶区外正常组织，降低正常组织放疗副反应。Borst等［21］研究 128例接受 SBRT(6～12Gy/次)和142例接受常规分割放射治疗(conventional fractionated radiation therapy，CFRT)(2～2．5Gy/次)患者的临床资料，结果表明，与CFRT相比，接受SBRT的患者发生2级及以上放射性肺损伤概率较低(分别为 10．9%、17．6%)。Stauder等［22］研究也表明，不可手术非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者接受SRT照射是可行的，其引起的放射性肺损伤可以耐受，且并未导致过度的早期放射性肺损伤。

2.1.4 螺旋断层放射治疗 螺旋断层放疗(tomotherapy)在充分保护正常器官前提下，提高靶区照射剂量，降低并发症发生率，提高肿瘤患者疗效。Chen等［23］研究认为:食管癌放射治疗中，与IMRT、3D-CRT相比，tomotherapy在肺V20、靶区适形度方面更有优势。

2.1.5 质子放射治疗 质子治疗优势:适形度好，在组织内形成布拉格峰型剂量分布，直接提供高剂量放射线到肿瘤靶区，最大剂量区域外的剂量迅速跌落，正常肺组织受照剂量明显减少。与3D-CRT和IMRT相比，已证实质子治疗(proton therapy，PT)能明显降低正常组织剂量(肺、心脏、脊髓等)［24］。Nichols等［25］研究不能手术的Ⅲ期 NSCLC，发现:与3D-CRT相比，质子治疗能使肺V20和MLD降低29%、33%;与 IMRT比较则降低了26%、27%。Xu等［26］将质子放疗与3D-CRT及IMRT在乳腺癌区域淋巴结的治疗上进行了对比，发现质子放疗左肺V20、V5分别为31%、50%，而3D-CRT为36%(P=0．0368)、70%(P=0．0007)，IMRT 为 30%(P=0．7328)、81%(P=0．0002)，表明质子放疗在提高区域淋巴结剂量同时，可减少肺等危及器官受照剂量。

2.2 新的防护药物

2.2.1 活性氧清除剂 电离辐射使组织中产生过量活性氧自由基，破坏机体氧化还原平衡状态，导致组织损伤。因此，清除组织内活性氧自由基，维持其氧化还原平衡状态，可有效防护RILI。这类药物有阿米福汀、超氧化物歧化酶及其类似物、还原型谷胱甘肽、NO、硒制剂等。阿米福汀目前被认为是防护RILI的较佳药物，但价格昂贵，不良反应较多，故临床中应用较少。

近年来，有学者［27］研究提示，MnTE-2-PYP(5+)能较好防护放射导致的小鼠肺损伤，这些作用可能与其抑制氧化、降低关键转录因子活性、促血管形成、促纤维细胞因子释放等有关。Pan等［28］研究重组蛋白SOD-TAT对小鼠RILI保护作用，结果认为:与氨磷汀相比，SOD-TAT更有效地增强肺抗氧化能力，降低放射性肺纤维化发生率，改善受照射小鼠生活质量。Garofalo等［29］对恒河猴实行11．5Gy全肺照射，实验组在照射后24小时每日皮下注射浓度为5mg/kg的金属卟啉抗氧化剂(metalloporphyrins antioxidants，AEOL)10150，共4 周。与对照组相比，治疗组的TGF-β1水平相对较低。该研究结果显示:AEOL10150具有减轻RILI的潜在作用。Kaya等［30］研究认为:维生素E联合己酮可可碱预防大鼠放射性肺纤维化是有效的。此外，有研究显示，牛磺酸、亚麻籽、姜黄素、大豆异黄酮等膳食营养成分，也具有防护RILI的作用。目前，上述研究均仅在动物模型基础上进行，尚需相关临床试验进一步证实这类防护药物对患者是否有效，能否用于临床。

2.2.2 血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)目前，有研究表明［8］，血管紧张素受体及转化酶与放射性肺损伤的形成有关，血管紧张素转化酶抑制剂能防护放射性肺损伤，其机制是改善辐射诱导的血管反应。Gao等［31］构建了大鼠RILI模型，发现在放疗后至少一个月开始使用ACEI可以缓解大鼠放射性肺炎和/或肺纤维化。Kharofa等［32］回顾性分析 2004～2009年在Clement J Zablocki Veterans Affairs医学中心接受放射治疗的Ⅰ期至Ⅲ期小细胞和非小细胞肺癌患者中ACEI与RILI发生率的关系。结果也表明:ACEI可降低RILI发生率。因此，研究人员应该开展更多相关临床试验，以确定ACEI对放射性肺损伤防护作用及相关不良反应，为临床工作做出指导。

2.2.3 细胞因子抑制剂

2.2.3.1 转化生长因子β1(TGF-β1)抑制剂 目前，国内外研究显示:TGF-β1与RILI发生、发展关系密切，可作为RILI的危险预测因子。因此，人们设想，阻断 TGF-β1的表达信号通路，或许可阻止RILI进展。Anscher等［33］研究显示，使用抗 TGF-β1抗体，1D11，可防止辐射诱导的小鼠肺损伤。随后，TGF-β1受体抑制剂，SM16，在类似的小鼠放射性肺损伤模型中被证明有效［34］。Flechsig等［35］研究另一种TGF-β1受体抑制剂，LY2109761，通过逆转TGF-β和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)-相关的促炎和促血管生成信号转导，可减轻小鼠RILI。

2.2.3.2 肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂 TNF-α是启动早期炎症反应的关键细胞因子，与RILI发生相关。因此，抑制TNF-α的表达，可防护放射性肺损伤。有文献显示［36］，TNF-α抑制剂，己酮可可碱，能有效防护 RILI。2008年，Zhang等［37］发现，TNF-α 抑制剂 ，TNFR1，可有效防护小鼠RILI。

2.2.3.3 白介素(IL)抑制剂 研究发现，白介素与RILI发生、发展密切相关。因此，研制IL抑制剂防护RILI或许是一有效办法。Ogata等［38］认为，放疗前小鼠腹腔注射抗 IL-6受体抗体，IL-6RA，只能在早期暂时抑制辐射诱导的IL-6释放水平增加，并不能防止RILI发生。随后，Ogata等［39］也认为，长期使用高剂量IL-6RA，不能减轻小鼠RILI。Shu等［40］使用趋化因子受体4(CXCR4)抑制剂，MSX-122处理RILI小鼠，结果显示，该抑制剂能有效减轻小鼠的放射性肺炎。Fox等［41］在小鼠RILI模型中发现，趋化因子受体(CXCR)1/2抑制剂，DF2156A，可减轻放射性肺纤维化的发生率。

2.2.3.4 酪氨酸激酶受体抑制剂 2009年，Li等［42］发现，小分子生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂:甲磺酸伊马替尼，可改善小鼠放射性肺纤维化。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase in-hibitor，EGFR-TKI)，吉非替尼，第一个用于晚期NSCLC治疗的分子靶向药物，获批用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC。然而其少见但极其严重的副作用急性肺损伤(acute lung injury，ALI)逐渐引起关注，且ALI一旦发生，危险性大、死亡率高。吉非替尼导致ALI的机制尚不明确，有专家［43］推测是因其对EGFR的抑制妨碍肺部损伤的正常修复，从而加重肺部损伤，并使免疫炎症反应失控，导致ALI发生。也有学者［44］认为氧化应激参与了间质病的发生，但具体机制还有待进一步研究。近年来有学者研究发现［45］，吉非替尼不会加重小鼠RILI，且大剂量吉非替尼(200mg/kg/d)通过减少胶原蛋白沉积途径，减少小鼠晚期放射性肺纤维化的发生率。然而，该实验中吉非替尼的剂量大于临床剂量(250mg/body/day)，因此，这一试验结果不能用于临床。目前吉非替尼与放射性肺损伤的关系仍存在争议，期待开展进一步的研究证实。

目前，只有动物实验显示细胞因子抑制剂可有效防护RILI，并无相关临床试验数据。尚需开展进一步临床研究，以证实细胞因子抑制剂是否能防护RILI。

2.2.4 酶类抑制剂 有文献显示，放射性肺损伤发生与蛋白酶表达相关，抑制相关蛋白酶表达，可减轻RILI。Katoh等［46］研究发现:在小鼠 RILI模型中，尿胰蛋白酶抑制剂:乌司他丁，通过抑制TGF-β表达，减少RILI发生率。Fox等［47］研究表明:嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂:西维来司钠水化合物，通过抑制中性粒细胞活性及过度炎症反应来阻止RILI的发生。Monceau等［48］报道，他汀类和Y27632通过抑制Rho/Rock通道和Smad蛋白通道活性，可减轻放射性肺损伤。2010年，Flechsig等［49］通过MMP13基因敲除小鼠RILI模型的研究表明:MMP13与放射性肺纤维化发生相关，MMP13构成减轻放射性肺纤维化潜在的药物靶标。目前，只有动物试验研究酶抑制剂对RILI的保护作用，尚无相关临床试验数据。

2.3 干细胞基因治疗

Wang等［50］研究发现，肝细胞生长因子基因修饰的骨髓间充质干细胞(MSCs-HGF)可减少TNF-α、IL-6等炎性细胞因子分泌，降低促纤维细胞因子表达，抑制纤维化进展。Xue等［51］通过研究发现，腺病毒(AD-sTβR)介导的表达可溶性TGF-βⅡ型受体的MSCs可减轻小鼠放射性肺损伤。MSCs还可保护肺泡II型细胞远离照射引起的凋亡和DNA链断裂，并抑制炎性应答，从而抑制RILI进展。目前，有关干细胞治疗RILI的研究尚处于早期动物试验阶段。

3 结语

放射性肺损伤对患者生活质量及生存期造成严重影响，成为限制胸部肿瘤放射治疗靶区剂量提高的关键因素之一，其发生率高，影响因素除物理因素外还存在诸多临床因素。因此，放疗医师在拟定放疗计划时，需综合考量以上因素，制定个体化的治疗方案。随着放疗设备改进、放疗技术提高，放射性肺损伤的发生率有所降低。虽然，近年来有研究显示一些新药物可防护RILI，但这些数据大多来自临床前期的动物试验、细胞实验，缺乏大规模、多中心的随机临床试验来验证这些药物对于RILI是否具有确切的防护作用。寻求更加有效的防治措施，对于降低放射性肺损伤发生率，提高胸部肿瘤患者的放射治疗效果，具有重要意义。

［1］ 薛志东，吴正东．食管癌治疗中TP方案化疗序贯三维适形放疗的临床应用［J］．中华肿瘤防治杂志，2011，18(15):1197-1198．

［2］ 张 燕，王晓萍．放射性肺损伤的预防和治疗进展［J］．临床肺科杂志，2012，17(3):526-527．

［3］ 郭莉莉．放射性肺损伤的研究进展［J］．徐州医学院学报，2007，27(3):200．

［4］ Dent P，Yacoub A，Contessa J．Stress and radiation induced activation of multiple intracellular signaling pathways［J］．Radiat Res，2003，159(3):283-300．

［5］ 白蕴红，王德文．放射性间质性肺炎研究新发展［J］．中华放射医学与防护杂志，1997，17(2):74-76．

［6］ 胡作为，杨 航．中医药防治放射性肺损伤的研究进展［J］．湖北中医杂志，2013，35(3):76-77．

［7］ 李凤玉，刘秀芳，张建宇．放射性肺损伤发生机制的研究进展［J］．现代肿瘤医学，2009，17(3):576-578．

［8］ Molteni A，Wolfe LF，Ward WF，et al．Effect of an angiotensin IIreceptorblocker and twoangioten sinconverting enzymeinhibitorsontransfor minggrow thfactor-beta(TGF-beta)and alphaactomyosin(alphaSMA)，importantme diatorsofradiationinduced pneumopathy and lungfibrosis［J］．CurrPharm Des，2007，13(13):1307-1316．

［9］ Wang S，Liao ZX，Wei X，et al．Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis(THP)in patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC)treated with concurrent chemotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(5):1399-1407．

［10］ Schallenkamp JM，Miller RC，Brinkmann DH，et al．Incidence of radiation pneumonitis after thoracic irradiation:dose-volume correlates［J］．Int J Radiat Oncol Phys，2007，67(2):410-416．

［11］ Murshed H，Liu HH，Liao Z，et al．Dose and volume reduction for normal lung using intensity-modulated radiotherapy for advancedstage non-small-cell lung cancer［J］．IntJ Radiat Oncol Biol Phys，2004，58(4):1258-1267．

［12］ Shi A，Zhu G，Wu H，et al．Analysis of clinical and dosimetric factors associated with severe acute radiation pneumonitis in patients with locally advancednon-smallcell lung cancer treated with concurrent chemotherapy and intensity modulated radiotherapy［J］．Radiat Oncol，2010，5:35．

［13］ Bradley JD，Moughan J，Graham MV，et al．A phaseⅠ/Ⅱ radiation dose escalation study with concurrent chemotherapy for patients with inoperable stagesⅠtoⅢ non-small-cell lung cancer:phaseⅠresults of RTOG 0117［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77(2):367-372．

［14］ Tsujino K，Hirota S，Kotani Y，et al．Radiation pneumonitis following concurrent accelerated hyperfractionatedradiotherapy and chemotherapy for limited-stage small cell lung cancer:Dose-volume histogram analysis and comparison with conventional chemoradiation［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64(4):1100-1105．

［15］ Claude L，Peorl D，Ginesett C，et al．A prospective studyonradiationpneumonitisoffollowingconoformalradiationtherapyinnon-smallcell lung cancer:clinical and dosimetric factors analysis［J］．Radiother Oncol，2004，71(2):175-181．

［16］ Robnea TJ，Machtay M，Vines EF，et al．Factors predicting severe radiationpneumonitisinpatients receivingdefinitive chemoradiationforlung cancer［J］．Int J Radiat OncolBiol Phys，2000，48(1):89-94．

［17］ Song CH，Pyo H，Moon SH，et al．Treatment-related pneumonitis and acute esophagitis in non-small-cell lung cancer patients treated with chemotherapy and helical to-motherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(3):651-658．

［18］潘建基，陈文娟，王捷忠，等．食管癌三维适形放射治疗剂量学与放射性肺炎发生相互关系的研究［J］．中华肿瘤防治杂志，2007，14(19):1483-1486．

［19］ Chandra A，Guerrero TM，Liu HH，et al．Feasibility of using intensity-modulated radiotherapy to improve lung sparing in treatment planning for distal esophageal cancer［J］．Radiother Oncol，2005，77(3):247-253．

［20］张 莉，罗 辉．中上段食管癌3D-CRT与IMRT肺损伤剂量学的对比研究［J］．南昌大学学报，2011，51(2):52-57．

［21］ Borst GR，Ishikawa M，Ni jkamp J，et al．Radiation peumonitis in patients treated for malignant pulmonary lesions with hypofractionated radiation therapy［J］．Radiother Oncol，2009，91(3):307-313．

［22］ Stauder MC，Macdonald OK，Olivier KR，et al．Early pulmonary toxicity following lung stereotactic body radiation therapy delivered in consecutive daily fractions［J］．Radiother Oncol，2011，99(2):166-171．

［23］ Chen YJ，Liu A，Han C，et al．Helical tomotherapy for radiotherapy in esophageal cancer:a preferred plan with better conformal target coverage and more homogeneous dose distribution［J］．Med Dosim，2007，32(3):166-171．

［24］ Chang JY，Zhang X，Wang X，et al．Significant reduction of normal tissue dose by proton radiotherapy compared with three-dimensional conformal or intensity-modulatedradiation therapy in stage I or stageⅢ non-small-cell lung cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys．2006，65(4):1087-1096．

［25］ Nichols RC，Huh SN，Henderson RH，et al．Proton radiation therapy offers reduced normal lung and bone marrow exposure for patients receiving dose-escalated radiation therapy for unresectable stage Ⅲ non-small-cell lung cancer:a doseimetric study［J］．Clin Lung Cancer，2011，12(4):252-257．

［26］ Xu N，Ho MW，Li Z，et al．Can proton therapy improve the therapeutic ratio in breast cancer patients at risk for nodal disease?［J］．Am J Clin Oncol，2014，37(6):568-574．

［27］ Yakovlev VA，Rabender CS，Sankala H，et al．Proteomic analysis of radiation-induced changes in rat lung:Modulation by the superoxide dismutase mimetic MnTE-2-PyP(5+)［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(2):547-554．

［28］ Pan J，Su Y，Hou X，et al．Protective effect of recombinant protein SOD-TAT on radiation-induced lung injury in mice［J］．Life Sci，2012，91(3-4):89-93．

［29］ Garofalo MC，Ward AA，Farese AM，et al．Pilot study in rhesus macaques to assess the treatment efficacy of a small molecular weight catalytic metalloporphyrin antioxidant(AEOL 10150)in mitigating radiation-induced lung damage［J］．Health Phys，2014，106(1):73-83．

［30］ Kaya V，Yazkan R，Yildirim M，et al．The relation of radiation-induced pulmonary fibrosis with stress and the efficiency of antioxidant treatment:an experimental study［J］．Med Sci Monit，2014，20:290-296．

［31］ Gao F，Fish BL，Moulder JE，et al．Enalapril mitigates radiationinduced pneumonitis and pulmonary fibrosis if started 35 days after whole-thorax irradiation［J］．Radiat Res，2013，80(5):546-552．

［32］ Kharofa J，Cohen EP，Tomic R，et al．Decreased risk of radiation pneumonitis with incidental concurrent use of angiotensin converting enzyme inhibitors and thoracic radiation therapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84(1):238-243．

［33］ Anscher MS，Thrasher B，Rabbani Z，et al．Anti transforming growth factor-beta antibody 1D11 ameliorates normal tissue damage caused by high-dose radiation［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65(3):876-881．

［34］ Anscher MS，Thrasher B，Zgonjanin L，et al．Small molecular inhibitor of transforming growth factor-beta protects against development of radiation-induced lung injury［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(3):829-837．

［35］Flechsig P，Dadrich M，Bickelhaupt S，et al．LY2109761 attenuates radiation-induced pulmonary murine fibrosis via reversal of TGF-β and BMP-associated proinflammatory and proangiogenic signals［J］．Clin Cancer Res，2012，18(13):3616-3627．

［36］ Bohm L．Inhibition of homologous recombination repair with pentoxifylline targets G2 cells generated by radiotherapy and induces major enhancements of the toxicity of cisplatin and melphalan given after irradiation［J］．Radiat Oncol，2006，1:12．

［37］ Zhang M，Qian J，Xing X，et al．Inhibition of the tumor necrosis factor-alpha pathway is radioprotective for the lung［J］．Clin Cancer Res，2008，14(6):1868-1876．

［38］ Ogata T，Yamazaki H，Teshima T，et al．Early administration of IL-6RA does not prevent radiation-induced lung injury in mice［J］．Radiat Oncol，2010，5:26．

［39］ Ogata T，Yamazaki H，Teshima T，et al．Anti-IL-6 receptor antibody does not ameliorate radiation pneumonia in mice［J］．Exp T-her Med，2012，4(2):273-276．

［40］ Shu HK，Yoon Y，Hong S，et al．Inhibition of the CXCL12/CXCR4-axis as preventive therapy for radiation-induced pulmonary fibrosis［J］．PLoS One，2013，8(11):e79768．

［41］ Fox J，Haston CK．CXC receptor 1 and 2 and neutrophil elastase inhibitors alter radiation-induced lung disease in the mouse［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85(1):215-222．

［42］ Li M，Abdollahi A，Gröne HJ，et al．Late treatment with imatinib mesylate ameliorates radiation-induced lung fibrosis in a mouse model［J］．Radiat Oncol，2009，4:66．

［43］ Wu HB．The clinical manifestation of adverse reactions to gefitinib and their management［J］．Adverse Drug React J，2006，8(1):28-29．

［44］ Sakuma K，Nakamura H，Nakamura T，et al．Elevation of serum thioredoxin in patients with gefitinib-induced interstitial lung disease［J］．Intern Med，2007，46(23):1905-1909．

［45］ Wang C．Effects of gefitinib on radiation induced lung injury in mice［J］．J Nippon MedSch，2008，75(2):96-105．

［46］ Katoh H，Ishikawa H，Hasegawa M，et al．Protective effect of urinary trypsin inhibitor on the development of radiation-induced lung fibrosis in mice［J］．J Radiat Res，2010，51(3):325-332．

［47］ Fox J，Haston CK．CXC receptor 1 and 2 and neutrophil elastase inhibitors alter radiation-induced lung disease in the mouse［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85(1):215-222．

［48］ Monceau V，Pasinetti N，Schupp C，et al．Modulation of the Rho/ROCK pathway in heart and lung after thorax irradiation reveals targets to improve normal tissue toxicity［J］．Curr Drug Targets，2010，11(11):1395-1404．

［49］ Flechsig P，Hartenstein B，Teurich S，et al．Loss of matrix metalloproteinase-13 attenuates murine radiation-induced pulmonary fibrosis［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77(2):582-590．

［50］ Wang H．Hepatocyte growth factor gene-modified mesenchymal stem cells reduce radiation-induced lung injury［J］．Hum Gene T-her，2013，24(3):343-353．

［51］ Xue J，Li X，Lu Y，et al．Gene-modified mesenchymal stem cells protect against radiation-induced lung injury［J］．Mol Ther，2013，21(2):456-465．