胰腺癌的化疗进展

马 欣 综述，易 成 审校

(四川大学华西医院肿瘤中心，成都610041)

胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤，其发病率与死亡率几乎相等。同时胰腺癌的发病率在我国呈逐年增长趋势，位列所有恶性肿瘤发病率第七位［1］。手术是治愈胰腺癌的唯一方法，但确诊后不到20%的患者拥有手术机会［2］。欧洲肿瘤内科学会ESMO临床实践指南指出胰腺癌的治疗目地有两点:对于I期和部分II期胰腺癌患者应争取根治性手术切除;对于其余胰腺癌患者，应争取改善症状，延长生存时间。胰腺癌的化疗目的围绕以上两点。

1 术前化疗

术前化疗又称新辅助化疗，其理论意义在于术前杀伤部分肿瘤细胞，减少术中转移，增加手术切缘达到R0切除(切缘无癌细胞)的机率，同时术前化疗可以杀灭部分循环肿瘤细胞，减少远处转移的发生率。通过能否接受手术可将胰腺癌分为可切除、可能切除及不可切除三类［3］，在美国进行的II期临床试验［4］表明针对可切除的早期胰腺癌，术前化疗无明确获益，反因化疗延误手术，导致疾病进展，所以对于可切除的肿瘤患者术前化疗存在争议。术前化疗主要针对可能切除的肿瘤患者，在McClaine［5］的回顾性临床试验中术前化疗能使31%的可能切除患者达到R0切除，且最终行手术治疗的患者的中位生存期较未行手术治疗的患者延长(23．3月 vs 15月)。研究［6］显示在术前化疗中GEM+顺铂优于吉西他滨(GEM)单药，两组R0切除率分别为70%，38%，且两组1年生存率分别为62%，42%。同时回顾性研究［7］显示，18名可能切除的胰腺癌患者在接受FOLFIRINOX方案(伊立替康、奥沙利铂及氟尿嘧啶联合)治疗后有12例患者达到R0切除，这暗示着FOLFIRINOX方案在术前化疗中的应用前景，但还需进一步大型临床试验证实。

2 术后化疗

从最开始的5-FU到现在的GEM单药及其联合方案，术后化疗的疗效得到了循证医学的支持。术后化疗适用于所有胰腺癌根治术后身体状态可承受化疗的患者。ESPA-1［8］试验后的研究结果第一次确切证明了对于早期胰腺癌术后患者使用5-FU相比于支持治疗在mOS(中位生存期)上有明显获益(20．1 月 vs 15．5 月 P=0．009)。由 Oettle［9］等报道的相比于观察组，为期6个月的标准剂量的GEM化疗(1 000 mg/m2，d1、8、15;每4 周1 次)中位生存期有所延长，同时5年整体生存率也有显著差异(10．4%vs 20．7%)，Meta［10］分析再次显示对于一般状态良好的胰腺癌根治术后患者，GEM、5-FU均可作为胰腺癌的术后辅助治疗方案之一。在多中心Ⅲ期随机临床试验(JASPAC-01)［11］中，385例胰腺癌术后患者随机接受GEM或S-1胶囊，结果证明S-1胶囊相比于GEM死亡风险率降低(HR=0．56)，在药物耐受性方面S-1胶囊优于GEM，同时我国临床试验［12］表明S-1为术后辅助化疗可供选择方案之一。

近期的Ⅲ期临床实验(CapRI)［13］表明辅助化疗药物以5-FU单药联合顺铂或干扰素α-2b与5-FU单药疗效上无明显差异。其他多药联合方案如GEM与白蛋白结合型紫杉醇、或联合厄洛替尼在术后辅助治疗中的作用还在进一步研究中。

对于术后辅助化疗时机的选择，大型Ⅲ期临床研究［14］表明术后完成6个疗程的患者的中位总生存期为28个月，而未完成者为14．6个月，差异具有统计学意义(HR 0．51;95%CI 0．4～0．6;P ＜0．001)，胰腺癌术后患者能否完成化疗疗程影响其预后。研究［14］显示术后2月内开始辅助化疗或2月后开始对患者总生存期影响差异无统计学意义(HR 0．985;95%CI，0．956～1．015)。故 NCCN 指南因此推荐胰腺癌术后患者应在术后恢复良好后再行术后辅助治疗，辅助化疗时间于术后3个月内开始均可。

3 不能手术者

胰腺癌患者在明确诊断时以不可手术为多，化疗是治疗晚期胰腺癌主要手段，临床试验证明一线、二线化疗给患者带来明显获益。

3.1 一线治疗

单药方案:1997年 Burris［15］等有力证明 GEM单药为晚期胰腺癌化疗的首选药物，试验首要终点为CBR(临床获益率)，GEM单药组明显优于5-FU单药组(23．8%vs 4．8%，P=0．0022)，且 GEM 单药组mOS优于5-FU单药组，现在GEM单药仍是晚期胰腺癌的标准治疗方案之一，由于GEM单药在化疗中副作用较小，所以对于PS评分为2～3分的晚期胰腺癌患者，GEM单药为首选治疗方案之一。GEM为前细胞毒药物，必须在细胞内经过磷酸化后才能发挥杀伤肿瘤细胞作用，研究［16］表明固定剂量率的给药有利于提高细胞内GEM的稳定性及浓度，GEM固定剂量率的输注(GEM-FDR)，输注速度为10mg/m2/分钟，与普通GEM给药方式(30分钟滴注)相比，其mOS优于普通GEM给药方式(6．2月vs 4．9月)，且在1年生存率也具优势(21%vs 16%)，但两者差异无统计学意义［17］。

在日本和台湾进行的Ⅲ期临床试验［18］中，胰腺癌患者分为S-1胶囊单药组、GEM单药组及S-1+GEM组，试验假设S-1组非劣于GEM单药，S-1+GEM组优于GEM单药，终点指标为中位生存期，S-1胶囊单药为9．7月，GEM 组为8．8个月，联合组mOS为10．1月，联合组与GEM单药mOS差异无明显统计学意义，且前者副作用更加明显，但S-1胶囊组与GEM单药组mOS差异有统计学意义，且在副作用和生活质量评价方面两者差异无明显统计学意义，S-1单药成为晚期胰腺癌一线选择之一。

联合方案:在纳入324例PS评分为0～1分转移性胰腺癌患者的Ⅲ期随机对照临床试验PRODIGE［19］中，FOLFIRINOX 相比 GEM 单药，前者在中位无进展生存时间明显优于后者(6．4月 vs 3．3 月，P ＜0．001)，对于 mOS 也表现出优势(11．1月 vs 6．8月，P ＜0．001)。FOLFIRINOX 成为晚期胰腺癌患者首选化疗方案之一。但FOLFIRINOX与GEM相比有更明显的3～4级中性粒细胞减少症(45．7%)、腹泻(12．7%)、血小板减少症(9．1%)以及感觉异常(9．0%)，这一定程度限制了FOLFIRINOX方案的适用人群。尽管FOLFIRINOX组患者的不良反应发生率高于GEM组，但是FOLFIRINOX方案可以通过减慢生活质量下降的速度来使患者获益，所以在生活质量改善方面，使用GEM患者有66%觉得生活质量下降而在FOLFIRINOX患者中只有 31%［20］。

GEM联合白蛋白结合型紫杉醇:在Ⅲ期多中心临床随机对照研究(MPATC)［21］中，GEM联合白蛋白结合型紫杉醇组mOS为8．5个月，GEM组为6．7个月，P＜0．001。比较应用GEM联合白蛋白紫杉醇与FOLFIRINOX方案进行治疗的患者，前者年龄较大，体力状态更差，更多的患者CA19-9高于正常上限，基于以上，对体力状态较好的年轻患者FOLFIRINOX方案是最佳的一线方案;而对症状较重的老年患者，GEM+白蛋白结合型紫杉醇方案为更好的选择。

GEM联合顺铂:最新研究［22］提示家族性胰腺癌的一级亲属与孤立性患者家属相比，前者更易患黑色素瘤(8．8%vs 0．6%;P ＜0．0001)、子宫内膜癌(2．9%vs 0．6%，P=0．03)。临床研究［23］显示对于家族性患者GEM联合顺铂有明显获益，其mOS明显高于 GEM 单药(22．9 月 vs 6．3 月，P ＜0．01)。但临床试验证明对孤立性胰腺癌患者使用GEM联合顺铂与GEM单药获益无明显差异［24-25］。

GEM联合卡培他滨:Ⅲ期临床试验［26］表明GEM联合希罗达与GEM单药相比无明显获益，但亚组分析显示对于KPS评分在90以上的患者，联合用药在OS是有明显获益的(10．1月 vs 7．4月，P=0．014)，且两者在不良反应方面无明显差异。而对于体能状态良好的晚期胰腺癌患者可选择GTX方案(吉西他滨 +多西他赛 +卡培他滨)，在试验［27］中26%患者达到部分缓解，另外还有31%患者为轻微缓解或者稳定，中位生存期达11月，且部分缓解患者中位生存期达13个月，但是该方案副作用较大，尤其是骨髓抑制方面。

厄洛替尼单抗和尼妥珠单抗被证明是对胰腺癌有确切疗效的分子靶向药物。多中心参与的Ⅲ期临床试验［28］表明GEM联合厄洛替尼单抗对比GEM单药在晚期胰腺癌的治疗上略显优势(mOS为:6．24 月 vs 5．97 月，P=0．038)。Ⅱ期随机对照临床研究［29］结果显示，与GEM单药相比，GEM 联合尼妥珠单抗组的mOS延长，尤其对于≥62岁的患者(占入组患者的60%)，其mOS分别为8．8个月和5．2个月(P=0．034)。

有效且副作用轻的维持治疗方案，对于完成胰腺癌一线化疗后且6个月无进展的患者有明确的获益。在Ⅱ期临床研究［30］中，55名经过一线化疗(GEM为主方案)且6个无进展的患者，随机分为使用抗肿瘤血管生成药物舒非替尼组及观察组，两组的中位生存期为10．6月和9．2月，虽然差异无统计学意义，但舒非替尼组1年及2年生存率为:41%，23%，而观察组分别为36%，7%，这意味着抗肿瘤血管药物在维持治疗中有着较大的潜力。

3.2 二线治疗

系统回顾［31］表明对于胰腺癌患者，二线化疗较支持治疗更有利于延长患者生存时间，对于化疗组mOS达6月，而支持治疗组仅2．8月。此外，当疾病缓解时间小于6个月，一线以5-FU为基础化疗，二线则可考虑以 GEM为基础，反过来也适用［32］。Ⅲ期临床试验 CONKO-003［33］研究结果显示，5-FU/亚叶酸钙加入奥沙利铂可明显改善mOS和中位无进展生存，其成为在一线治疗中未使用5-FU患者的标准二线方案。同时卡培他滨单药也为推荐方案之一［34］。当疾病缓解时间大于6个月，可考虑继续行原方案治疗。

4 小结

由于胰腺癌恶性程度高，且早期无明显特异性症状，发病时以不能手术者居多，其五年生存率仅为6%。对于可能手术者，新辅助化疗意义明确，可提高R0切除率，同时明显延长这部分患者生存时间。术后辅助化疗对于胰腺癌根治术的患者有明确临床获益，吉西他滨及氟尿嘧啶单药为首选方案。化疗对于局部进展期及晚期胰腺癌患者为主要的治疗手段。对于体能较好的患者FOLFIRINOX方案及吉西他滨联合白蛋白紫杉醇，可明显改善患者生存时间，同时氟尿嘧啶及其衍生物及联合方案能给患者带来生存获益。但是胰腺癌整体预后不容乐观，还需大量的研究及临床试验进一步研发疗效更确切、毒副作用更小的治疗方案。

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