五种中药抗血小板作用机制及在防治缺血性卒中中的应用

吴江莹，吴江雁 ，刘晓新

五种中药抗血小板作用机制及在防治缺血性卒中中的应用

吴江莹1，吴江雁2，刘晓新3

摘要：抗血小板治疗是急性缺血性卒中的重要治疗方法之一，多种中药及其制剂具有显著抗血小板作用。本研究列举丹参、川芎、人参、红花、葛根五种中药，归纳其中有效成分抗血小板的作用机制，综述这类中药在临床防治缺血性卒中的应用研究，评述基础与临床的不足，为抗血小板药物研究以及开发应用提供参考。

关键词：缺血性；卒中；抗血小板；中药；作用机制

抗血小板是指使用药物阻止血小板的黏附、聚集和释放进而抗血栓形成的过程，其目的之一在于减少缺血性卒中(ischemic stroke，IS)事件的发生。抗血小板治疗是急性缺血性卒中的重要治疗方法之一[1]。血小板生成是多种干细胞至巨核细胞分化的结果。在正常血液循环中，血小板处于静止状态，而当受到生理或病理刺激因子作用时，血小板发生活化，并在von Willebrand因子存在下黏附于受损血管处暴露的内皮下组织，随后被内皮下组织或局部形成的凝血酶所启动，发生释放反应和花生四烯酸代谢，引起血小板的聚集。血小板聚集是由血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体所调节，纤维蛋白原与活化的GPⅡb/Ⅲa受体结合，在相邻的血小板之间形成横桥，形成了血栓和骨架，参与生理性止血和病理性血栓形成[2]。多种中药及其制剂具有显著抗血小板作用，面对抗血小板西药的 “抵抗”现象，众多学者从中药入手，开展研究，取得了一定的成果，使一批中药单体及组分制剂被开发出来，有的已广泛应用于临床，现就这类中药抗血小板作用的机制及其在临床防治缺血性卒中的应用研究综述如下，为阐明中药防治缺血性卒中的作用环节，指导其临床应用提供依据。

1丹参及其制剂

丹参是唇形科鼠尾草属丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，具有祛瘀活血、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之功，药理作用包括抗血栓形成，改善微循环等多方面[3]，药材及其制剂大量应用于临床。

1.1有效成分及作用机制丹参含多种有效成分，主要为脂溶性的二萜类化合物丹参酮类成分和水溶性的酚酸类成分[4]，它们具有不同的抗血小板机制。李晓静等[5]研究了丹参酮ⅡA对血小板及骨髓巨核细胞的影响，证明丹参酮ⅡA能够明显抑制血小板，其机制可能主要是通过抑制巨核细胞增殖，促进巨核细胞凋亡，减少巨核细胞数量以及减少血小板的生成。丹参酮ⅡA可能抑制了骨髓基质细胞，这一细胞作为造血的微环境，对血小板/巨核细胞生成具有重要作用[6]。有研究表明抑制血小板聚集的主要物质是血小板自身一氧化氮(NO)的释放，而血小板内皮型一氧化氮合酶(eNOS)可以使L-精氨酸生成L-瓜氨酸同时释放NO[7]。王稳等[8]观察到丹参多酚酸盐在一定剂量范围(<10 mg/L)内可以明显增加血小板eNOS活性，认为丹参多酚酸盐是通过改善血小板eNOS活性影响了血小板聚集功能。

2川芎及其制剂

川芎为伞形科植物Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，具有活血行气、祛风止痛的功效，它有较强的改善血液流变性、降低血黏度、抗脑缺血、解热镇痛等药理作用[3]，临床应用广泛。

2.1有效成分及作用机制现代药理学研究证实，川芎含有川芎嗪、川芎内酯、阿魏酸钠、挥发油、挥发性油状生物碱及酚性物质等化学成分。川芎嗪是其主要有效活性成分[11]。有实验证实，对失血性休克大鼠予川芎嗪注射液明显降低了血小板黏附率和聚集率[12]。刘会芳[13]归纳川芎嗪抗血小板聚集，其作用机制有以下几方面：抑制血小板合成血栓烷A2(TXA2)，明显增加血管内皮细胞合成和释放前列腺素I2(PGI2)，阻止局部血栓的形成；增加血小板环磷酸腺苷(cAMP)含量，抑制血小板聚集和释放反应；钙拮抗剂作用：川芎嗪使血小板内Ca2+浓度降低，阻断Ca2+对血小板激活和前列腺素的代谢，增强NOS的活性，刺激血小板中NO的生成。

2.2在防治IS中的应用临床常用制剂有川芎嗪注射液、脑安胶囊等。周红雨等[14]观察两种不同剂型的川芎嗪注射液对急性脑梗死患者的临床疗效，纳入120例患者，结果两种制剂的川芎嗪注射液均能改善急性脑梗死患者的神经功能，对患者的日常生活能力也有改善。龙柠璨等[15]也有此类报道。

3人参及其制剂

人参为五加科植物Panax ginseng C.A.Meyer.的根。人参大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津安神[3]，具有抗衰老、抗肿瘤、免疫增强等作用，广泛用于休克施救、冠心病、肿瘤等。

3.1有效成分及作用机制人参中含有人参皂甙、人参炔醇糖类、有机酸、甾醇类、多糖、多种氨基酸等等。皂甙是人参生物活性的物质基础。何小溪等[16]观察人参Rb组皂苷对急性血瘀模型大鼠血小板聚集的影响，复制急性血瘀模型，测血浆PGI2及TXA2，并测定1 min、3 min、5 min的血小板聚集率及最大血小板聚集率，经测定不同剂量人参Rb组皂苷可分别使1 min、3 min、5 min 血小板聚集率及最大血小板聚集率明显降低，不同剂量人参Rb组皂苷可使急性血瘀模型大鼠血浆TXA2含量明显降低，PGI2含量及PGI2/TXA2比值明显增高，显示了人参Rb组皂苷对急性血瘀模型大鼠血小板聚集有明显改善作用。人参多糖也是人参的主要成分。石璐等[17]观察到人参多糖可逆转血小板最大聚集率、最大聚集时间等指标的异常变化，故认为人参多糖可抑制血小板聚集，改善微循环。

3.2在防治IS中的应用人参的制剂很多，如参脉注射液、通心络胶囊、人参再造丸等，在防治IS有较多应用。方文杰等[18]观察到脑梗死患者在常规药物治疗基础上加用参脉注射液疗效明显，能促进脑梗死患者的康复，且无明显副反应。赵龙等[19]应用通心络胶囊可改善缺血性脑卒中患者的脑动脉供血，从而可能改善患者的预后。

4红花及其制剂

红花为菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥花，可活血通经、散瘀止痛，是重要的活血化瘀中药，常用于经闭、痛经等证，具抗血栓形成、改善循环、改善血液流变性、抗心肌缺血等作用[3]。

4.1有效成分及作用机制目前红花中已分离鉴定的化学成分主要分为黄酮类、木脂素类、多炔类等几大类，其中黄酮类主要包括红花黄色素、羟基红花黄色素A等[20]。赵金明等[21]对二磷酸腺苷(ADP)诱导家兔血小板聚集功能的影响研究发现，红花黄色素显著抑制了由ADP引起的家兔血小板聚集。贾菲菲等[22]观察了红花黄色素B对ADP诱导的大鼠体外血小板聚集的作用，发现同样的抑制现象。王林青等[23]认为红花黄色素冻干粉针剂具有特异性地拮抗血小板活化因子(PAF)的作用，对抗血小板聚集和抑制5-羟色胺释放，羟基红花黄色素A可以特异性拮抗PAF途径诱导的血小板聚集。

4.2在防治IS中的应用红花制剂包括红花注射液、红花黄色素粉针剂、红花滴丸等。王林青等[23]提示注射用红花黄色素治疗脑梗死后功能缺损评分及日常生活质量指数、血小板聚集率均较治疗前和对照组治疗后改善明显，能有效治疗急性脑梗死。耿昌等[24]认为红花黄色素可降低血清内皮素水平，从而改善脑梗死患者的神经功能缺损和血管内皮功能。

5葛根及其制剂

葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)ohwi.的干燥根和根茎，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻等功效，可解热、改善心肌缺血、抗氧化等，用于治疗头晕头痛、高血压病、心绞痛等疾患，疗效显著[3]。

5.1有效成分及作用机制葛根的主要活性成分为异黄酮类化合物，以葛根素、大豆苷元、大豆苷、葛根素-7-木糖苷等为主[25]。张义兵等[26]证实3’-甲氧基葛根素不同剂量组均能明显降低体内血栓模型大鼠全血黏度、血浆黏度、血小板聚集等。施兵奇等[27]研究了葛根素对高血压大鼠血小板功能和心脏重塑影响，认为血小板内钙代谢异常和血小板聚集率可能在自发性高血压大鼠心脏重塑中起重要作用。葛根素能显著降低自发性高血压大鼠的血小板胞浆游离钙浓度和血小板聚集率，从而改善自发性高血压大鼠心脏重塑。

5.2在防治IS中的应用葛根制剂有葛根素注射液、松龄血脉康等。黄米武等[28]研究表明葛根素有助于减少血小板的过度活化，在这方面能与阿司匹林相媲美。胡海涛等[29]证明葛根素协同阿司匹林治疗后神经功能评分改善有优于常规治疗的趋势，认为葛根素协同阿司匹林治疗能改善急性脑梗死患者的神经功能，对血管内皮细胞损伤具有保护作用。

6结语

6.1研究现状多种中药及其制剂具有抗血小板作用并在IS治疗中加以应用。其作用途径可大体归纳为以下几类：抑制血小板的生成，如丹参酮ⅡA可能抑制了骨髓基质细胞从而调控血小板的生成；影响花生四烯酸代谢途径，如川芎嗪可抑制血小板合成TXA2，明显增加血管内皮细胞合成和释放PGI2；抑制血小板膜特异激动剂，如羟基红花黄色素A特异性抑制了PAF途径诱导的血小板聚集；及增加NO含量，如丹参多酚酸盐可通过改善血小板eNOS活性增加NO含量。另外，葛根素等天然化合物对抗血小板聚集有显著的作用，但其作用机制还有待深入研究。

6.2不足之处上述机制研究虽然取得一定进展，但仍有大量不足。

6.2.1基础方面①观察指标局限。目前还停留在观察一些中间指标阶段，研究尚缺乏系统性和深入性，较少涉及血小板膜糖蛋白功能的改变及血小板活化的信号调节通路。缺乏对血小板靶向药物机制的深入研究，如特异性靶点的独立研究、血小板活化的信号通路调节、血小板靶向药物基因调控的研究等都需要深入开展[30]。②科研手段传统。目前手段多为荧光测定、形态观察等传统方法，血小板的生成及其作用机制研究已上升到分子水平，需要新的科研手段，在上游通路的调节，作用途径和靶点方面深入研究。③科研思路片面。在血小板作用过程中，多个过程相互结合，多种物质相互作用，因此，单一作用的抗血小板制剂往往难以取得令人满意的疗效。中药制剂成分复杂，其机制不能以拮抗单一致病因素的理论来解释，而是同时具有多靶点作用，具有此类机制的药物正是研究方向。要拓宽思路，研究中药各类成分结构与相应功能之间是否存有规律性、中药抗血小板作用是否和其他作用有协同性，以筛选出高效、全面的中药抗血小板制剂。

6.2.2临床方面看似开展较为广泛，但本质更为薄弱。缺乏统一辨证分型标准及疗效评价标准是长期困扰中医界的难题。临床研究中随机化对照不够严密，病情相关的指标未加以分层，可能存在着干扰因素，影响了结果的可信程度。大部分文献都是在“辨病用药”，未体现中医“辨证论治”的特点，低水平重复多，大规模、多中心、盲法、对照等及前瞻性研究少。复方制剂研究较多，单味中药研究较少。今后应系统地结合中医理论加以提高和改进，制订严格的辨证和诊疗标准，依据统计学设计方案、操作严谨并加强多种机制的综合性研究，临床研究应遵循病症结合注意研究范围，重视单味中药及其有效成分的研究，同时重视复方制剂的研究，以提高临床疗效。

随着科学的发展尤其是血小板生物学的发展，中药抗血小板作用机制被进一步揭示，抗血小板中药治疗IS必将取得满意疗效。

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(本文编辑王雅洁)

收稿日期：(2014-07-23)

中图分类号：R743R289

文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.010

文章编号：1672-1349(2015)13-1500-04

作者单位：1.天津环湖医院(天津 300060)，E-mail：wujiangying.2006@163.com； 2.新疆医科大学附属中医医院；3.天津中医药大学第一附属医院

1.2在防治IS中的应用目前临床常用制剂有丹参片、复方丹参滴丸、丹参酮注射液，注射用丹参多酚酸盐等，临床应用较为广泛。王荣等[9]探讨丹参酮ⅡA治疗IS的疗效，和尼莫地平对比，进行同期盲法试验3周后，丹参酮ⅡA组和尼莫地平组患者症状和体征及颅脑CT检查均有明显改善，丹参酮ⅡA组不良反应发生率显著低于尼莫地平组，表明丹参酮ⅡA治疗IS的效果与尼莫地平近期疗效相当，但不良反应较低。吉佩忠等[10]采用随机双盲安慰剂对照试验，研究丹参多酚酸盐治疗急性IS的疗效及安全性。以生理盐水对照，均连续14 d及常规基础用药，发现使用丹参多酚酸盐注射液治疗急性脑梗死患者，对神经功能缺损的改善优于对照组，证明了丹参多酚酸盐能有效改善急性脑梗死患者的症状和体征，提高了患者日常生活能力。