丁胺卡那霉素的药物学特点及临床应用

张世德 黄琳

丁胺卡那霉素的药物学特点及临床应用

张世德 黄琳

丁胺卡那霉素是氨基糖苷类抗生素中半合成卡那霉素A的衍生物, 其理化、药理学和药物代谢动力学(药动学)特点与其他氨基糖苷抗生素相似, 且优, 特别对其他氨基糖苷类抗生素的耐药菌株具有较强的杀伤力。本文从丁胺卡那霉素的药动学特点、临床应用以及不良反应三个方面对其进行总结分析, 以期对临床应用提供指导。

丁胺卡那霉素；药物代谢动力学；脓毒症；不良反应

丁胺卡那霉素是氨基糖苷类抗生素中半合成卡那霉素A的衍生物, 其理化、药理学和药物动力学特点与其他氨基糖苷类抗生素相似, 且优, 特别对其他氨基糖苷类抗生素的耐药菌株具有较强的杀伤力, 因而有很广阔的应用前途。

丁胺卡那霉素是广谱抗生素, 易溶于水, 室温下水溶液稳定, 肌内注射、静脉滴注均可, 在pH>7的条件下具有很强的抗菌活性。

1 药动学特点

口服不吸收, 胃肠外给药时吸收、分布和排泄与卡那霉素相似。肌内注射0.4 g后1 h血液内达到最高浓度为20 mg/L, 静脉滴注同剂量药物2～3 min后达到最高浓度60 mg/L,1 h后迅速降至20～30 mg/L, 静脉滴注后立即达到最高浓度38 mg/L。对敏感细菌感染者, 丁胺卡那霉素的临界杀菌浓度是16 mg/L,治疗范围内的血药浓度为20～25 mg/L。

丁胺卡那霉素易分布到组织和体液中, 在胸腔和腹腔渗透液中易达到治疗浓度。此药较难通过血脑屏障进入脑脊液,但当患脑膜炎时其透过率升高, 清除方式主要通过滤过以活性型排出［1,2］。

2 临床应用

氨基糖苷类抗生素在感染性疾病的抗菌方法中占有重要地位, 而丁胺卡那霉素尤为重要。通常采用肌内注射或静脉滴注方式给药。静脉滴注1次/d, 溶于0.9%氯化钠注射液200 ml, 保证其浓度<5 mg/ml。静脉滴注2～3 d后, 可改为肌内注射。初剂量通常为7.5 mg/kg, 以后给药为1次/12 h, 其公式是持续用药剂量=初剂量(mg)。

2.1 脓毒症 丁胺卡那霉素是治疗重症化脓性感染的首选药物。不管是在病原菌分离前, 还是在确定其抗菌谱均可选用丁胺卡那霉素［3］；考虑到脓毒性疾病病原菌的多元性, 丁氨卡那霉素联用头孢唑啉、头孢噻肟或氨苄青霉素以及其他β-内酰胺类抗生素更为合理。但两者不宜混合在一起注射,应先后单独注射, 否则会使两种药物的效价降低或失效。

2.2 泌尿道感染 由于丁胺卡那霉素对革兰阴性菌所致尿路感染的几种常见致病菌的敏感性稍高于庆大霉素和妥布霉素, 并且丁胺卡那霉素可在肾组织和尿中达到高浓度, 故在泌尿系统各种感染性疾病治疗中占有重要地位, 除外绿脓杆菌, 其他各种病原菌所致无并发症的感染, 剂量为0.2 g/次,2次/d；有并发症或复发者, 尤其是绿脓杆菌所致尿路感染,剂量为0.4 g/次,1～1.4 g/d, 也可取得满意疗效。

2.3 重症支气管和肺部感染 对于肾功能正常的急性细菌性肺炎患者, 给予肌内注射丁胺卡那霉素0.2 g或0.4 g, 药物迅速吸收, 注射后1 h即出现峰值, 以后血药水平逐渐降低。疗程为10～12 d。对慢性支气管炎伴随支气管扩张的患者,用支气管镜或喉注射器滴入丁胺卡那霉素温溶液(丁胺卡那霉素0.2 g加入5 ml温生理盐水中)0.4 g/d, 0.2 g/次,2次/d,疗程为7～10 d, 疗效满意。这主要是因为通过支气管镜局部滴入应用丁胺卡那霉素, 可使药物在支气管分泌物中对大多数致菌达到杀伤的最高浓度, 促进化脓性慢性支气管炎感染病灶的净化。

2.4 其他疾病 丁胺卡那霉素除以上应用外还可用于胃肠疾病、腹膜炎、膜腔脓肿等, 对此类疾病的疗效可以达到75%～80%, 其中包括耐庆大霉素菌株所致的感染［3］；治疗恶性肿瘤的严重感染的总有效率达到60%, 这类感染的致病菌多数克雷伯氏菌、艾氏菌或铜绿假单胞菌, 其治愈率低的原因可能是由于基础疾病重, 患者体质弱和感染严重所致。另外, 丁胺卡那霉素对各年龄组儿童的重症感染均有很高疗效。

3 不良反应

3.1 肾毒性 有人对1万名使用各种氨基糖苷类药物的患者进行统计, 发现使用丁胺卡那霉素发生肾毒性的患者占9.4%。这是在氨基糖苷类对肾脏影响最小的药物。主要机制是本药与肾小管上皮细胞膜上Mg2+竞争, 使线粒体不能控制K+、Na+渗入而肿胀, 同时Ca2+的摄入量及速度明显减低,致使线粒体呼吸作用和氧耗减低, 基于以上变化, 从而出现肾毒性。如防止肾毒性发生, 无论肾功能正常与否, 均应经常测定血药浓度, 并且疗程总剂量应限制在15 g以下。

3.2 耳毒性 主要是耳蜗毒性, 发生率为13.9%, 前庭毒性发生率为2.8%。虽然目前中毒机制尚未完全明确, 但用药后动物内耳毛细胞中的溶酶体几乎均表现为多泡体, 并发现溶酶体增大、移位, 其中的小泡融成大空泡样溶酶体, 在胞质溶解, 胞内容物外溢及坏死的细胞中溶酶体消失。提示溶酶体内药物及其代谢产物的蓄积溶酶体过载、破裂导致细胞自溶是药物损害内耳的可能机制之一。丁胺卡那霉素引起的耳毒性, 听力损害较前庭损害严重。前者表现为听力减退, 后者表现为头晕。所以在治疗期间, 要经常检查听力, 每周不应少于1次。

3.3 低血镁症 引起低血镁症, 只发生在长期用药者。镁的内环境稳定主要取决于肾小管对镁的重吸收, 长期高浓度的使用氨基糖苷类抗生素可造成其肾脏内的积累, 从而引起镁在肾小管的丢失。尽管这种较少见, 但还应常规也监测血镁浓度。

3.4 过敏反应 主要表现为皮疹、发热、头痛等。对发生过敏反应患者应及时停药, 以苯海拉明、氯化钙等药物治疗。对其他氨基糖苷类抗生素过敏者, 对丁胺卡那霉素可能出现交叉过敏反应。

4 耐药性

丁胺卡那霉素产生耐药性的机制可能是由染色体介导的, 由于质粒介导的耐药菌细胞产生某种酶使抗生素钝化,已知钝化酶使氨基糖苷类抗生素分子钝化的过程是通过磷酸化、腺嘌呤化或乙酰化3种方式而实现的。在常见的能破坏氨基糖苷类抗生素的10种钝化酶中只有6-N乙酰转移酶能灭活丁胺卡那霉素活性, 并使其对革兰阴性菌(阴沟肠杆菌、粘质沙霉氏菌和绿脓杆菌)的某些临床分离菌株耐药［4］。丁胺卡那霉素应用初期, 人们便致力于选择性地限制该药的应用, 以预防耐药菌株的产生, 经过数十年的临床应用, 发现绿脓杆菌对丁胺卡那霉素的耐药性有增加趋势, 但对其他假单胞菌属的耐药性未见明显效变［5］。

丁胺卡那霉素系广谱抗生素, 系氨基糖苷类药物中的一线治疗药物, 临床应用国外已占氨基糖苷类药物的90%, 我国随着国民经济的不断发展, 人民生活水平的不断提高, 丁胺卡那霉素的临床应用也将大大超过其他氨基糖苷类的应用。在疗效上, 过去几十年中氨基糖苷类抗生素没有一个优于丁胺卡那霉素。特别是对于一些氨基糖苷类药物的耐药菌株所致的重症化脓性感染, 丁胺卡那霉素有着很高的疗效。

［1］ Навашин СМ, 于守汎. 丁胺卡那霉素的特点和临床应用. 国外医药(抗生素分册),1989(5):365-368.

［2］ Соколова ВИ, 于守汎. 用丁胺卡那霉素治疗内科感染炎症性疾病. 国外医药(抗生素分册),1991(4):291-293.

［3］ 徐刚, 郑德灏. 庆大霉素所致肾功能损害. 武汉医学杂志,1990,14(1):61-62.

［4］ 杨俊何. 氨基糖苷抗生素类的耐药性. 国外药学(抗生素分册),1986(6):474-475.

［5］ 沈湘卿. 广东省保险市场调查报告. 保险研究,2003,24(7).59-61.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.11.180

2015-03-18］

402289 重庆市江津区第二人民医院(张世德) ；重庆市江津区西湖卫生院(黄琳)