端粒-端粒酶与衰老退行性变的关系

韩晶 杨泽※

端粒-端粒酶与衰老退行性变的关系

韩晶1，2杨泽1，2※

衰老是一种多因素复合调控的过程，表现为DNA损伤、DNA的甲基化、染色体端粒长度的改变以及细胞的氧化损伤等。近几年的研究也形成了许多有关衰老机制的学说，其中端粒学说成为衰老研究的热点之一。我们已知细胞衰老是器官衰老和机体衰老的基础，而细胞衰老是由于细胞在不断分裂的过程中，端粒长度逐渐缩短、结构功能发生改变所引起的。现对端粒-端粒酶的结构功能及其与衰老关系的研究进展进行综述，并阐明端粒-端粒酶在抗衰老方面有着十分重要的理论价值及实际意义，为攻克医学领域中癌症、衰老和特定遗传病提供新的治疗靶点及治疗方案。

端粒 端粒酶 衰老

端粒是位于真核生物染色体末端的一种特殊结构，它在动物、植物及微生物的染色体中广泛存在。端粒是由串联重复序列组成的，其串联重复单元是由简单的富含G的DNA序列构成的。尽管端粒的组成结构简单，但端粒的长度及重复序列的碱基组成具有种属特性(四膜虫端粒的重复序列为GGGGTT［1］，草履虫的是TTGGGG，人类及哺乳动物的是TTAGGG)［2］。此外，人类的端粒长度约为5～10 Kb，小鼠的端粒长度约为50 Kb，并且端粒的重复序列具有极性特征，一条是富含碱基G的链称G链，其互补链是富含碱基C的链称C链。G链的3＇末端为单链悬突，其单链的碱基序列是高度保守的，并在染色体末端能形成特殊的环状结构(D-loop;T-loop)也称为帽子结构，用以维持染色体的稳定［3，4］。

端粒除了具有保护染色体的完整、维持染色体稳定性的功能之外，还能阻止染色体发生融合、降解、丢失、重复等;并赋予了基因组抵御细胞内外拓扑异构酶、连接酶、核酸酶、蛋白酶等对染色体末端的损伤，从而能够保持物种遗传系统的稳定性。近几年的研究表明，随着生物体年龄的增长，体细胞不断进行分裂增殖，其端粒长度随有丝分裂的进行会逐渐缩短。在体外细胞培养实验中已经观察到，细胞每分裂一次会丢失50～200个核苷酸，至细胞死亡前每个细胞大约会丢失4000个核苷酸［5］。当端粒DNA丢失至极限程度时，细胞将停止分裂进入静止状态，故有人认为端粒是正常细胞的分裂钟(mistosis clock)［6］。因此端粒除与染色体的稳定性相关外，还涉及体细胞的衰老死亡及寿命，更与肿瘤、糖尿病、老年痴呆等增龄性疾病的发生发展密切相关。

端粒缩短到一定程度能够引起细胞衰老及细胞凋亡，而在某些细胞中，随着细胞不断分裂端粒的长度并未发生改变，如永生细胞、癌细胞、干细胞以及某些生物如四膜虫等。这是因为端粒酶的存在，它能够补偿细胞分裂造成的染色体末端缩短的损伤。端粒酶首先在四膜虫中被发现［7，8］，随后它在人宫颈癌细胞株(HeLa细胞)中得到证实，该研究表明它是一种核糖核蛋白酶［8］。端粒酶通过引物能够识别特异性位点，并以自身RNA组分为模板，利用端粒酶的反转录作用，在染色体末端合成DNA序列，进而使端粒得到延长，为DNA聚合酶合成完整的染色体提供平台。人类端粒酶主要由端粒酶反转录酶组分(hTERT)、RNA组分(hTR)和端粒酶相关蛋白等组成，hTR组分具有560nt核苷酸，其中11个碱基(5＇-CUAACCCUAA-3＇)与人类的端粒DNA序列(5＇-TTAGGG-3＇)互补［9］，然而与这个区互补的反义寡核苷酸序列能抑制端粒酶活性，若这段RNA序列的碱基发生突变会导致端粒酶活性的改变［10］。而端粒酶相关蛋白的表达，并不局限于具有端粒酶活性的组织细胞中，并且各组织细胞间的表达差异与端粒酶的活性无关，而hTERT是端粒酶活性所必须的组分［11，12］。富含G的寡核苷酸引物可被hTERT识别，同时以RNA组分为模板在端粒末端与其重复序列进行互补配对，在合成、延伸端粒序列中起着至关重要的作用。2009年诺贝尔奖获得者Skordalakes得到了端粒酶TERT的三维晶体结构［13］。TERT的三维晶体结构由逆转录区(the reverse transcriptase domain)、RNA结合区(TRBD)和羧基末端延伸区(carboxy-terminal extension，CTE)组成。根据这一研究结果能从根本上理解端粒酶的作用以及在诱导细胞衰老和细胞凋亡中的调解机制。

1．端粒-端粒酶假说的由来与发展

早在20世纪50年代，Hayflick利用胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养时发现，胚胎成纤维细胞分裂传代50次时开始衰退和死亡，而成体成纤维细胞培养15～30代就开始死亡。以上的实验表明:当细胞经历有限次的分裂时，染色体末端的端粒长度就开始缩短，当其长度缩短到一定程度时，激活阻止细胞分裂的信号通路，有丝分裂被阻滞在细胞周期的某一时期，随即细胞开始衰老与凋亡，这就是Hayflick界限。所以只要我们能找到增加染色体末端端粒长度或提高端粒酶活性的方法就能有效调控细胞周期、延缓细胞衰老、延长细胞寿命进而降低增龄性疾病的发病概率等。Olovnikov也在20世纪70年代提出了衰老的端粒、端粒酶假说，首先明确末端复制问题及这一问题的解决办法［14］。随后1991年美国的抗衰老学家Harley更为具体地描述了端粒-端粒酶假说:细胞在进行有丝分裂时，由于DNA聚合酶功能障碍不能完全复制染色体末端，导致端粒长度缩短到极限长度，DNA的损伤随即发生，进而激活细胞DNA损伤应答系统，从而启动阻止细胞继续分裂的信号通路，诱导抑癌基因Rb和(或)p53的表达，细胞周期进程被阻滞，细胞最终进入第一死亡期M1期(mortality stage 1)。如果细胞受外界不良环境的影响，例如引发抑癌基因的突变或其表达被封闭、病毒感染，则细胞能顺利通过M1期进而继续分裂20～40代，染色体末端的端粒长度会进一步缩短，直至发生基因组DNA的损伤，出现染色体丢失、异位、融合等，细胞生存能力出现危机，最终细胞进入第二死亡期M2期(mortality stage2)［15］。

2．端粒-端粒酶与衰老相关的实验证据

端粒长度的缩短被认为是诱导细胞衰老的生物标记，有人将它看做衰老的生物钟［6］。近几年的研究表明正常组织细胞在生长发育的过程中都会伴随着端粒缩短与DNA丢失的现象。当其损伤至不能维持遗传系统稳定时细胞失去分裂增殖能力从而进入衰老阶段。在组织细胞衰老的过程中，端粒长度处于竞争性平衡状态，端粒一方面由于染色体的复制、端粒重组加工、环境损伤等缩短，另一方面由于端粒酶活性的存在，端粒自身能够特异性扩增，从而使其延长。人的成纤维细胞体外培养实验，首先证明了端粒长度与衰老具有直接相关性。不同年龄段的人成纤维细胞端粒长度是不同的，年轻人的端粒长度为18～25kb，而老年人的端粒长度为8～10kb。其次，在造血干细胞衰老机制的研究中发现，具有自我更新能力的造血干细胞也会由于端粒的缩短而诱发衰老过程的加速［16］。

Takasaki在动物牙髓DNA的研究中发现，随着年龄的增长由于DNA损伤修复系统有限，端粒长度的缩短不能被及时修复，进而导致机体的衰老损伤加剧，所以我们能根据牙髓DNA端粒的长度判断机体衰老的时间和衰老程度［17］。然而，近几年很多研究都已表明，端粒的固有结构和生理功能与机体衰老密切相关。有些实验数据表明，哺乳动物细胞的衰老与端粒微环境及固有结构的改变有关。Rubio的研究也进一步说明，在衰老过程中起关键作用的是端粒固有结构的改变而不是端粒长度的缩短［18，19］。同时，Elmore课题组的科研成果表明，端粒功能的失调也在衰老过程中起至关重要的作用［20～22］。如前所述，衰老是一种受多因素复合调控的过程，以上的研究成果在某一方面都说明了端粒与衰老之间的关系，但对衰老过程起关键作用的因素还不是十分清楚需要进一步的研究确定。

细胞衰老及细胞增殖都与端粒酶的活性有关，端粒酶是端粒的组成成分，它能以自身的RNA为模板通过反转录的方式合成端粒DNA，从而进行端粒的延伸进而保护染色体末端的稳定，其在体细胞寿命的调节方面也起着重要作用。端粒酶的生理活性受多种因素的调节，包括端粒酶基因的表达调控、与其他蛋白质的相互作用调控、蛋白质的化学修饰调节等［23］。一些与原癌基因直接或间接作用的肿瘤抑制因子参与端粒酶活性调节的信号转导通路中，例如:c-Myc，Bcl-2，p21waf1，p53，Rb，Akt/PKB及蛋白磷酸酶2A［24］。细胞可通过端粒酶调节端粒长度，进而控制有丝分裂次数。在动物水平的实验表明，当小鼠的端粒酶过表达或缺失时，都会导致小鼠过早衰老［25］。在细胞衰老的过程中，人的端粒酶表达主要受控于端粒酶反转录酶(hTERT)，而端粒酶的RNA组分(hTR)在各组织细胞中均有表达，且表达量比较恒定。在人类体细胞端粒酶负表达的实验中，Bodnar观察到了hTERT基因的表达［24］。此研究主要说明，利用基因克隆的方法将外源hTERT基因克隆到端粒酶负表达的体细胞中，使细胞的端粒酶表达恢复，其细胞寿命得到延长(至少20代)，然而机体衰老的另一个标志物β-半乳糖的表达量也显著下降。若通过基因克隆的方法将hTERT基因单独克隆到细胞基因组中，其对细胞的周期调控、细胞核型、生长因子、细胞之间的黏附性及接触性抑制没有任何影响［18，26］。相反将hTERT和端粒酶RNA杂交形成的异源端粒酶质粒，转染到牛胸腺细胞及体外培养的兔成纤维细胞中，能改善细胞的贴壁速度、传代速度、健康状况等，使细胞趋于年轻化。但也有研究结果表明，删除hTERT基因反而使细胞的寿命延长。虽然以上的研究结果表明端粒缩短可能引起组织细胞的衰老，然而细胞衰老与端粒-端粒酶假说的相关研究还存在更为复杂的机制，例如:有些动物的端粒长度并不随细胞的分裂而缩短，且在其生长发育的过程中始终保持不变(啮齿类动物)。此外，端粒-端粒酶在控制组织细胞寿命中起着至关重要的作用，所以它们与增龄性疾病的发生发展密切相关，尽管端粒酶在绝大多数的组织细胞中并非普遍存在，但超过85%以上的肿瘤细胞均有端粒酶的转录激活，进而能够使端粒酶成为理想的肿瘤治疗标记物。

3．端粒结合蛋白在衰老中的作用

最近几年的研究表明，端粒结合蛋白主要包括TRF1，TRF2，Rap1，POT1等，他们对衰老的调节作用大于端粒长度的缩短。这些端粒结核蛋白主要通过影响染色体稳定性、末端结构的形成、端粒酶活性等调节衰老的信号转导通路。

Enomoto的研究成果证实了在不激活端粒酶的情况下，增加细胞中端粒酶结合蛋白的表达量可以延缓组织细胞的衰老［27］。也就是说，端粒DNA的缩短是诱导细胞衰老的原因之一，而更主要的原因是端粒微环境的改变诱导了细胞衰老的发生，如端粒保护状态的改变等。TRF2是端粒结合蛋白的一种，它能直接影响生物体的癌变和衰老的发生发展［28］，其作用机制与端粒酶的活性无关，且不依赖于端粒酶而发挥作用。它能与DNA损伤修复蛋白以及参与DNA损伤信号转导通路的许多蛋白等共同影响染色体的稳定性，进而增加了早衰症及增龄性疾病的发病率。此外，作为端粒结构与功能的重要调控因子，TRF2若发生基因突变或表达异常，会直接诱导DNA损伤的修复、染色体末端暴露的增加，进而导致组织细胞发生衰老与凋亡［29］。Karlseder的研究发现，过表达TRF2可以降低衰老的调控点从而加快端粒的缩短而不加速细胞衰老的进程［30］。Saldanha的实验结果表明，封闭TRF2与DNA的结合位点或者抑制TRF2与DNA的结合能够诱导一些细胞株的衰老死亡［31］。也有一些研究表明，过表达TRF1能使双连DNA的末端形成T环结构，一旦表达量下降其染色体末端暴露进而促进细胞的衰老和凋亡［32］。在酵母细胞中Sgs1蛋白是同源重组所必须的，同时也是RecQ DNA解旋酶蛋白的一种，它与rad52处于衰老过程的上游位置，通过参与rad52的重组途径进而保护端粒的稳定，从而减缓衰老进程［33］。Deflp是端粒维持中的重要调控因子，它的缺失能诱发衰老的加剧、端粒缩短的加快，但是它与端粒酶的补充路径无关，而与它对端粒的保护作用有关［34］。

4．TERT及端粒酶在细胞分化和凋亡中的作用

端粒酶在胚胎发育的增殖细胞、转化细胞和癌症中有较高水平的表达。在发育组织中，随着祖细胞分裂的停止，端粒酶的活性水平逐渐下降，细胞开始分化为组织中执行特定功能的细胞。利用端粒酶抑制剂、过表达TERT(端粒酶的催化亚基)及TERT的反义核苷酸技术，证明了端粒能够维持细胞的增殖状态，并且随着细胞的分化，端粒酶的活性逐渐下降。端粒酶通过抑制细胞的程序性死亡(也成为凋亡)能够促进各种细胞的生存。有趣的是，TERT可不依赖其逆转录酶活性对细胞的增殖进行调节。尽管端粒酶调节细胞分化及细胞存活的分子机制还未建立，但TERT能与DNA损伤应答调控蛋白、应激反应蛋白、细胞程序性凋亡蛋白相互作用，进而发现其内在的调控机制。生长因子、细胞因子、固醇类激素等调节TERT表达及端粒酶活性的信号转导通路已被鉴定。利用缺失RNA组分的端粒酶小鼠或过表达TERT的转基因小鼠，能够确定正常组织和各种疾病中端粒酶的功能。

端粒酶能够抑制细胞分化促进细胞永生也能从以下事实说明，即在大多数肿瘤细胞中有较高的端粒酶活性［35］;通过研究表明，生物体在持续生长是伴有轻微衰老，即在整个生命周期中，组织内的所有体细胞都展现出端粒酶活性［18］。癌症的产生就是由于细胞增殖的失控以及细胞凋亡受到了抑制。药物抑制端粒酶的活性或用反义寡核苷酸处理能够抑制癌细胞的增殖及存活，表明在不衰老细胞表型中端粒酶具有重要作用。同时，神经细胞的研究也证明了，当细胞分化成神经元细胞时端粒酶的活性降低，同样细胞损伤的增加也能导致细胞凋亡［36］。

5．展望

最近有关端粒-端粒酶的研究，使我们认识到它不仅能影响染色体的稳定，还能调控细胞寿命、细胞衰老和凋亡等。此外，他们虽然与细胞衰老有关，但不是诱导衰老的唯一因素。细胞衰老、器官衰老乃至机体衰老都是一个非常复杂的调控与诱发过程。它有许多不同的诱导因素，端粒和端粒酶只是其中之一。二者的发现只是干细胞、人类衰老、癌症等研究谜团中的一个重要部分，使我们对衰老的理解增加了新的维度，并促使我们开发出新的抗衰老及治疗早衰症的方法。

①肿瘤治疗:由于在大多数正常细胞中不能检测到端粒酶的活性，所以它(尤其是hTERT组分)有望成为肿瘤治疗的理性靶点。现在越来越多的科学研究表明，有效抑制端粒酶的活性可促使肿瘤细胞发生衰老或凋亡。但抑制端粒酶活性的方法存在一定风险，例如:端粒酶抑制剂是否对干细胞、生殖细胞等具有端粒酶活性的正常细胞产生严重的副作用，肿瘤细胞是否存在其他旁路途径来维持端粒的长度从而逃逸抑制剂的抑制作用。

②抑制衰老:向受体细胞导入外源性的hTERT基因，它能延长细胞寿命的同时又不影响细胞的其他正常功能，而寿命延长的细胞是否能延缓机体的衰老还需进一步的研究来证实，例如能否解决皮肤松弛老化、动脉硬化、肌肉的退缩等问题。

6．结语

尽管以上研究已经提出端粒缩短是衰老的生物标记，但关于衰老细胞中端粒和端粒酶的研究还存在更为复杂的调控机制。综上所述，笔者认为对于衰老过程的研究，首先应该重视整体观，单个细胞寿命的延长并不代表人整体寿命的延长，同时在端粒、端粒酶与衰老关系的研究中更应考录种属、组织、环境等特异因素。其次，随着研究途径的多元化，我们应重视体内外研究的差异，增加活体内端粒和端粒酶研究的客观性。最后，对端粒、端粒酶与衰老关系的深入研究可以揭示人类衰老的奥秘，为抗衰老治疗提供更有力的靶点和治疗方案。

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The relationship between telomere-telomerase and aging development

(HAN Jing1，2，YANG Ze1，2.1.Institute of geriatrics，Chinese ministry of health，Beijing hospital，Beijing 100730，China;2.Graduate school of Peking union medical college，Beijing 100730，China.)

Aging is a complex control process of multiple factors，involving alterations of DNA damage，DNA methylation，the change of telomere’s length and cellular oxidation.In recent years，a lot of theories have been proposed to explain the aging process，and the telomere hypothesis of cellular senescence is becoming one of hot spots.We has known cellular aging is the basis of the organ aging or the boby aging，however，cellular senescence is caused by the gradual shortening of telomere length and the change of it’s structure in the process of cell division.The structures and functions of telomere-telomerase or the research progress of the relationship between telomerase and aging are reviewed，which will manifest important theoretic and practical significance in antiaging.

telomere，telomerase，aging

10.3969/j.issn.1672-4860.2015.05.006

2015-7-20

1.北京医院 卫生部北京老年医学研究所，卫生部老年医学重点实验室 100730 2.北京协和医学院研究生院 100730

国家自然科学基金项目(81061120527，81370445，81472408);卫生部公益性研究基金(201302008);国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01);卫计委卫生行业科研专项(201302008);科技部十二五项目(2012BAI10B01);国家自然科学基金项目(81370445，81241082)资助

韩晶，博士研究生，专业方向:遗传学。

※通讯作者:杨泽，教授，博士生导师，研究方向:遗传学。