青蒿素类药物的主要研究进展

张 楠

（中国科协发展研究中心，北京 100038）

青蒿素类药物的主要研究进展

张 楠

（中国科协发展研究中心，北京 100038）

青蒿素作为从我国中草药成分里通过化学提炼开发出的有价值药物成分，自从它的抗疟价值被开发以来该类化合物受到了世界的广泛关注。虽然时至今日抗疟仍是青蒿素类药物最原始的药理作用，但其药效研究已经不仅针对疟原虫，还对各种寄生虫病有较好地预防和治疗效果[1]。近年来，国内外进一步通过发掘其抗肿瘤、免疫抑制和细胞免疫促进、以及治疗皮肤病、抗心律失常作用、局部麻醉等作用，在更多的领域发挥出越来越重要的价值。

1 抗疟价值

自1971年，中国政府组织的“523”任务的项目组发现青蒿素的有效抗疟成分后不久，就证实此种抗疟作用不同于其他抗疟药物。研究人员先后在1972—1978年间进行了很多临床试验，通过临床进一步验证中药青蒿的抗疟效果，均发现植物青蒿素提取物的中性部分对间日疟与恶性疟原虫有极好的抗疟作用，更加肯定了青蒿素的研究价值，不少地区将青蒿素作为抢救凶险型疟疾病人首选药物的研究基础。在“523任务”中，这些成功的临床成果，最终肯定了青蒿素对治疗抗氯喹株有特效的结论。自我国开展有关青蒿素的研究后，世界各国相继开展此方面的重复性研究，获得的结果同样显示了其抗疟的特效性。经过多年临床实践证明，青蒿素类药对各种疟疾均有效。青蒿素及其衍生物具有高效、快速、低毒、安全等特点，是一种安全有效的新型抗疟药。而且，青蒿素类药对配子体的这种抑制作用是其他抗疟药所不具备的，其对配子体的杀灭有利于控制疟疾流行。但是有关青蒿素类药的具体作用机制、毒副作用和应用等方面还有待更深入的研究。

近年研究人员还进行了大量的药理实验和临床疗效研究。为解决使用中存在的近期复发率高的问题，研究者从合理用药、改变剂型、复方配伍和结构改造等方面进行了探索。到目前为止，已有十几种衍生物的抗疟效果比青蒿素活性高出多倍。自1995年蒿甲醚率先载入国际药典，这是我国研制的新药首次得到国际认可。至今已有多个抗疟类药物：青蒿素、蒿甲醚、复方蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等剂型在世界各国销售。全球青蒿素类抗疟药物的使用总量也呈增长趋势，青蒿素结合疗法仍是治疗恶性疟疾方面推荐使用的一线疗法。

目前，青蒿素及其衍生物已经成为国际上被广泛应用于治疗疟疾的首选药，以青蒿素类药物为基础的联合治疗方案不仅能被患者很好耐受，且在仔细选择所联用的第二种药物的前提下可以达到近95%的疟疾治愈率。同时，由于用药的便利性，以青蒿素类药物为基础的联合治疗最好采用固定剂量复合制剂方式给药。但随着近几年逐渐凸显出的耐药性问题，特别是世界卫生组织已开始重视由使用青蒿素类药物产生的疟原虫耐药性，则可能成为今后能否长久持续推广应用的主要障碍。

2 抗寄生虫作用

青蒿素类药物除了具有最原始的抗疟药理作用，还可以对弓形虫、血吸虫、卡氏肺孢子虫等寄生虫发挥良好的预防治疗效果。同时，由于青蒿素类药物在预防弓形虫、血吸虫病等领域具有高效、安全、方便的特点，被认为是目前比较理想的预防和治疗药物。

2.1 抗弓形虫

弓形虫是人兽共患病的专性细胞内寄生原虫，研究表明青蒿素能明显抑制弓形虫侵入细胞。例如：王崇功等[2]用科泰新（双氢青蒿素片）40 mg，bid，连服6 d为1疗程，间隔5～7 d重复1个疗程，治疗18例近期活动性感染者和7例弓形虫患者。结果7例弓形虫患者治疗后临床症状明显改善，血清学指标逐步转阴；18例近期活动性感染者中16例IHA（间接血凝实验）及ELISA（酶联免疫吸附试验）指标全部转阴，未再检测出弓形虫抗体的达88.9%。但严笠等[3]也在研究中发现，单独应用双氢青蒿素75 mg /（kg·d）只能延长弓形虫感染小鼠的存活时间，若联合应用磺胺嘧啶钠则能产生协同作用，快速清除虫体，有效防止停药后复发。这些体外实验发现，青蒿素主要作用靶点是虫体细胞膜，线粒体和细胞核，从而广泛损伤膜系结构，造成核膜断裂、线粒体肿胀、甚至出现核碎裂，核溶解现象。

2.2 抗血吸虫

20 世纪80年代初，人们研究发现青蒿素有抗血吸虫作用，并在进一步研究中证实青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫作用。在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用，因此具有良好的预防效果。此外还能有效杀灭进入宿主体内的幼虫，对疫水接触者具有保护作用。同时，降低血吸虫的感染率和感染程度，用于感染日本血吸虫尾蚴后的早期预防与治疗，并可预防血吸虫病发生。

一般认为青蒿素药物抗血吸虫活性基团是过氧桥，作用机理是影响虫体的糖代谢。通过大规模应用青蒿琥酯预防性治疗接触疫水的人群时发现，17031人在服药后无急性血吸虫病发生[4]。

2.3 抗卡氏肺孢子虫

此外，一些动物实验还证实青蒿素对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有效。目前，在该领域应用效果较好的衍生物是双氢青蒿素和青蒿琥脂。刘成伟等[5]通过使用双氢青蒿素60 mg /kg治疗大鼠卡氏肺孢子虫肺炎，可以发现大鼠存活数、存活率均高于感染组；治疗后大鼠平均肺重、平均肺重/体重比和包囊数均低于感染组，肺组织炎症反应明显减轻。深入研究表明：青蒿素类化合物主要破坏卡氏肺孢子虫的膜系结构，表征为表膜的微绒毛脱落变形，引起孢子虫滋养体胞浆及包囊内出现空泡，线粒体、内质网肿胀，核膜破裂、囊内小体溶解破坏等超微结构的改变[6]。

总之，国内外积极开展青蒿素类化合物在治疗各种寄生虫病方面的研究。包括抗血吸虫病、焦虫病、肺吸虫病、利什曼原虫病、以及艾滋病的相关病（鹅口疮、弓形虫病、卡氏肺孢子虫肺炎）等领域。刘永春[7]曾用青蒿、白头翁组方治疗阴道毛滴虫20例，有效18例，显效1例，无效2例，总有效率95%。目前，除用于预防血吸虫病已被确认外，其他研究基本上还处于实验室或临床试验的阶段。

3 抗肿瘤作用

自1991年青蒿素衍生物对白血病P388细胞、肝癌细胞SMMC-7721及人胃癌细胞SGG-7901有选择性杀伤活性以来，国内外有关研究已经证实了青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均有杀伤作用[8]。根据美国华盛顿大学的Lai研究员及Singh副研究员的发现，青蒿素对乳腺癌细胞有明显杀伤作用。杨小平等[9]采用体外实验，进一步证实青蒿琥酯钠对人宫颈癌细胞（HeLa）、人低分化鳞状上皮鼻咽癌细胞等3种人肿瘤细胞体外有杀伤作用。目前，通过利用青蒿素及其衍生物对鼠艾氏腹水瘤细胞和人HeLa细胞有细胞毒活性的特点，用青蒿琥酯处理的HepG细胞可见梯状DNA和凋亡小体[10]。Beekman等还对从9种不同组织中培养的60株肿瘤细胞进行检测，发现双氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低[11]。其抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe2+反应产生大量自由基以及烷基化作用有关[12]。

根据有关研究表明，青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要涉及机理包括以下四种情况[13]：一是Fe2+介导产生自由基，选择杀伤细胞。肿瘤细胞有较高的铁吸收率，因此在有转铁蛋白或硫酸亚铁时，肿瘤细胞大量吸收Fe2+并以其为介导形成内过氧桥，稍后与青蒿素类药物反应产生自由基，于是选择性地杀伤肿瘤细胞，对正常细胞损伤却很小。二是直接杀伤肿瘤细胞。Lee等在研究其结构-功能关系时发现脱氧青蒿素虽不具有内过氧化基团，却具有抗肿瘤作用。分析其结构发现有明显的船-椅式结构特征，可直接与受体可逆结合，因此认为青蒿素类药物的抗肿瘤活性主要是直接与肿瘤细胞内特殊的靶蛋白受体结合，从而直接杀伤病毒细胞。三是阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。研究表明青蒿素及其衍生物可以先加速肿瘤细胞生长，然后再发挥细胞毒性作用，诱导其凋亡。Dell’Eva等证实青蒿琥酯可以选择性的诱导Kaposi’s肉瘤细胞发生凋亡，并呈现出剂量依赖性。董海鹰等还证实，青蒿素可以诱导人白血病K562细胞跨膜电位下降而发生凋亡。四是抑制肿瘤血管生成。肿瘤的生长和转移，前提是必须建立丰富的血液循环来供应其旺盛的生化代谢，因此血管生成是肿瘤生长的关键因素之一。实验表明青蒿素类药物可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和受体KDR/flk-1的表达而阻止肿瘤新血管的生成。

目前，虽然大多数研究认为青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要是通过诱导凋亡，但其促凋亡机制尚未完全明了，初步推测可能是多途径的协同作用结果。近年来有关青蒿素所致凋亡的分子机制，值得进一步深入研究和探讨。

4 抗孕作用

研究人员还利用青蒿琥酯和双氢青蒿素对小鼠、金黄地鼠、大鼠及兔进行试验中，发现青蒿素类药物具有抗孕的作用。其中，金黄地鼠和豚鼠表现为流产，小鼠、大鼠和兔表现为胚胎吸收[14]。通过使用青蒿琥酯（40 mg /kg）× 5可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降，并损伤脱膜和胎盘使胚胎坏死而终止妊娠，青蒿素对体外培养的人蜕膜细胞也有直接杀伤作用。这些试验表明青蒿素类药对胚胎有较高的选择性毒性，较低剂量即可使胚胎死亡而导致流产，但对母体子宫、卵巢和一般健康状况无明显影响，未来这类药有可能被开发用作人工流产使用[15]。

5 对心血管的作用

青蒿素具有减慢心率、抗心律失常、抑制心肌收缩力等作用。李宝馨等[16]发现青蒿素能明显对抗结扎冠脉引起的心律失常，可使氯化钙、氯仿引起的心律失常发作时间明显推迟，室颤明显减少，其作用与其抑制内向整流钾电流（Ik1）和浦肯野纤维瞬间外向钾电流（Ito）有关。杨宝峰等发现青蒿素能使豚鼠心室肌细胞Ik1显著降低，这种抑制呈浓度依赖性并可逆，且不呈现频率依赖性。青蒿素能降低整流钾电流（Ik），Ik1的快组分（Ikr）和慢组分（Iks）均能被抑制[17]。

6 对皮肤病的治疗

青蒿素类药物还可用于对各种皮肤病的治疗[18]。例如，青蒿各种制剂对盘形红斑狼疮均有一定的治疗作用，研究人员通过用青蒿蜜丸、青蒿浸膏片、青蒿素治疗盘型红斑狼疮50例，疗程一般为3个月，有效率高达90%。还可用于对神经性皮炎的治疗，根据临床实验用青蒿挥发油治疗神经性皮炎，观察随访30例，疗程60 d，结果痊愈28例，无效2例。无效者均为播散型神经性皮炎。此外，将青蒿素类药物用于皮肤真菌病的治疗效果也不错，用青蒿油搽剂与咪康唑霜对比观察皮肤真菌病（手、足、体、股癣）105例，结果发现青蒿油搽剂组两周痊愈率为77.3%，痊愈率高于咪康唑对照组（67.74%）。

7 其他作用

随着青蒿在化学成分提取、分离研究的深入进行，其临床应用上取得了很大的进展，还可用于许多其他领域的预防和治疗。用于治疗视疲劳、男性不育、解热、慢性支气管炎、术后感染、瘢痕、眩晕、肾炎、口腔苔藓、红斑狼疮、登革热、轮状病毒腹泻等方面都有较好疗效。例如，用青蒿油丸治疗慢性支气管炎临床证实，显控率为58.29%，总有效率为89.98%。在治疗急性感染及高热病方面，利用青蒿具有抑菌、解热、调节机体免疫及抗流感病毒的作用，临床用青蒿制剂治疗流感、上呼吸道感染及多种感染性高热均获得满意的疗效。此外，青蒿素类药物还可以治疗手足癣、流行性结膜炎、霉菌性肠炎、脑梗死、川崎氏病、老年类风湿多肌痛等多种疾病[19]。

8 相关产业化推广

由于青蒿素及其衍生物产品商业化的重要意义，我国政府曾专门在1983—1984年拨专款组织开展四川酉阳地区优质青蒿资源的调查，并在当地建立青蒿种植基地和青蒿素工业化生产厂可行性的研究。1986年北京中药研究所获青蒿素新药证书后，在湖南吉首当地建立“中医研究院吉首制药厂”，曾称生产大量青蒿素供用于市场[20]。1986年7月，四川省酉阳县开始筹建青蒿素提炼厂，同年11月成立武陵山制药厂，是我国也是世界第一个工业化生产青蒿素的工厂。

2001年以后，华立公司投资建立青蒿规范化种植示范基地、青蒿研究所等，并与2004年7月首先通过国际GAP认证，成为国内第一个取得该证书的青蒿种植基地，因此也占有国际青蒿素原料市场的绝大部分份额。现在国内青蒿素厂家除了规模较大的华立控股以外，还有桂林制药厂（复兴控股）、重庆通合制药公司、四川都江堰制药厂、广西浦江制药厂，都在完整自生产业链的过程中，为积极推进青蒿素种植产业发展发挥了重要作用[21]。据统计至2006年，全国青蒿种植面一度达到峰值近80万亩，遍及重庆、四川、广西、贵州、陕西、河南等地；工业生产企业达到100多家。但这几年数据变化很大，数量有所减少并趋于理性化[22]。青蒿除作传统中药使用外，主要被大量用作医药工业原料药提取青蒿素。

目前，全球抗击疟疾形势发生了巨大和深刻的变化，因为青蒿素类药物抗疟作用在全球的广泛应用和引领作用，不仅减低疟疾发病挽救了生命，而且让中国政府启动的“523项目”和青蒿素发明更是誉满全球，青蒿素类药物成为任何一个抗击疟疾行动和任何有关奖项中不得不提的药品。今后，随着青蒿素类药物的相关临床开发在很多其他领域的相关展开，将为其今后的推广应用开拓更多的研究思路和方向。

摘编自《药物研究》2014年第4期：13～16页，图、表、参考文献已省略。