唐草片的临床研究与应用※

杨莉娅 邵宝平 李 倩 汝 芸 陈竟青 黄艳春

（上海百岁行药业有限公司，上海 201 700）

唐草片的临床研究与应用※

杨莉娅 邵宝平 李 倩 汝 芸 陈竟青 黄艳春

（上海百岁行药业有限公司，上海 201 700）

本篇文章整理归纳了近年来有关唐草片的临床研究，揭示了唐草片单独用药治疗HIV/AIDS，能够明显改善患者的临床症状，升高CD4+T细胞计数，增加CD4+T／CD8+T比值。唐草片联合高效反转录疗法（HAART）的临床应用效果优于单独使用。人体的药动学研究证明其对依非韦仑代谢无影响，但在大鼠模型上被发现能延迟洛匹那韦的吸收、推迟达峰时间、提高迟洛匹那韦的生物利用度。此外临床应用中还发现唐草片能够抑制合并感染HIV、HCV患者的HCV病毒复制，联合阿昔洛韦用于治疗带状疱疹。

中药制剂；艾滋病；带状疱疹；丙型肝炎；唐草片

唐草片是我国第一个，也是目前唯一一个获得国家食品药品监督管理局颁发新药证书，并获准上市的治疗艾滋病的纯中药制剂，具有自主知识产权，它的面世改变了以往只能用西医治疗艾滋病的单一模式，自2005年上市至今已有接近十年时间，本文对近年来唐草片的临床研究进行了整理归纳，以期为临床上合理应用唐草片提供有价值的信息。

1 唐草片单独用药治疗HIV/AIDS有效性和安全性的临床评价［1］

为了评价唐草片治疗HIV/AIDS的有效性和安全性，唐草片在北京佑安医院、北京地坛医院、北京协和医院、昆明第三人民医院进行了三期临床试验。试验采用随机双盲、安慰剂平行对照、多中心研究方法，在2002年10月—2003年6月间，筛选合格的患者随机接受唐草片或安慰剂治疗，分别于0月、1月、3月和6月进行访视，治疗总疗程6个月。将临床诊断为HIV/AIDS的患者共176例进入临床试验，随机分组，其中唐草片组88例 (其中HIV感染者69例)，安慰剂组88例 (其中HIV感染者73例)，分别给予唐草片或安慰剂，每次8片，每日3次口服，期间不合并使用调节免疫功能的中、西药物及其他HIV治疗药物。完成试验全部访视者155例，其中唐草片组83例，安慰剂组72例；观察用药后患者的CD4+T细胞计数、HIV病毒载量（对数值）、CD8+T细胞计数、CD4+T/CD8+T比值、临床症状总评分、体重等指标，将CD4+T细胞计数及疗效分级评定，CD4+T计数上升幅度大于30%(含30%)判为有效，CD4+T计数上升幅度小于30%判为无效。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值，基线用方差分析，以基线为协变量、考虑中心和分组作用的协方差分析模型对两组进行比较。分类指标的描述各类的例数及百分数，采用按中心分层的CMH-χ2分析方法对两组进行比较，秩和检验。

1.1 唐草片治疗HIV/AIDS的安全性评价 该临床试验中，唐草片组不良事件发生率为24.14%，其中相关不良事件发生率为8.05%，无严重不良事件发生，无导致脱落的不良事件，不良事件并不均与药物副作用有关。安慰剂组不良事件发生率为31.76%，其中相关不良事件发生率为12.94%，严重不良事件发生率为2.35%，导致脱落的不良事件发生率为3.53%。两例严重不良事件（死亡）均发生在安慰剂组，1例为AIDS合并消化系统肿瘤致死，1例为AIDS合并细菌性脑膜炎致死，死亡原因与服安慰剂无关，两例死亡原因明确，均与艾滋病本身有关。受试者治疗前后进行肝功能、肾功能、血常规、心电图等检查，唐草片对受试者的心、肝、肾功能及血常规均无明显影响，表明唐草片具有较好的安全性。

1.2 唐草片对CD4+T计数的影响 研究发现，治疗6个月后，唐草片组CD4+T计数上升，安慰剂组CD4+T计数下降，CD4+T数量变化差异有统计学意义。将HIV感染者和AIDS患者分成两组对CD4+T数量变化进行亚组分析，HIV感染者和ADIS患者的CD4+T计数均上升，明显优于下降的安慰剂组。疗效分级评定表明，治疗6个月后唐草片组有效率为50.57%（有50.57%的病人CD4+T计数上升幅度大于30%），明显高于安慰剂组（有效率4.76%），两组疗效差异有统计学意义。将HIV感染者和AIDS患者分成两组对有效率进行亚组分析，以CD4+T细胞计数上升来判断效果，无显著性差异，都是唐草片组优于安慰剂组。但该临床试验AIDS患者数量较少，针对此类病人尚需一定的后续研究与观察。

1.3 唐草片对HIV病毒载量的影响 分别对患者1月、3月、6月HIV病毒载量 (log)变化比较发现，治疗后唐草片组病毒载量基本不变，安慰剂组上升相对较明显。统计分析结果表明：HIV病毒载量 (log)治疗6个月后，唐草片组HIV载量与治疗前相当，安慰剂组HIV载量上升，HIV载量变化差异有统计学意义。将HIV感染者和AIDS患者分成两组对HIV载量进行亚组分析，均为唐草片组优于安慰剂组。

1.4 唐草片对CD4+T／CD8+T比值的影响 治疗6个月后，唐草片组与安慰剂组的CD8+T计数均上升，但两组比较无统计学差异，然而唐草片组CD4+T／CD8+T比值增加，安慰剂组CD4+T／CD8+T比值降低，差异有统计学意义。

1.5 唐草片对临床症状的影响 治疗6个月后，唐草片组患者腹泻、食欲不振、乏力、脱发、功能分级等各项临床症状明显改善，体重增加，与安慰剂组比较，差异均有统计学意义。临床症状总积分变化差值统计分析结果表明，唐草片组明显优于安慰剂组，两组疗效差异有统计学意义。

综上所述，该临床试验表明，唐草片有显著提高CD4+T细胞计数的作用，同时可显著改善艾滋病患者临床症状，使患者体重增加，CD4+T/CD8+T比值增加，有可能延缓HIV病毒复制。临床试验中未见明显毒副作用。

2 唐草片合并用药治疗HIV/AIDS的临床评价

2.1 唐草片单用与合并高效反转录疗法（HAART）治疗HIV/AIDS疗效评价 王江蓉［2］等对37例HIV/AIDS患者进行了唐草片的干预治疗，将年龄在18～75岁，HIV抗体确证实验阳性（westblot，W.B），自愿服用中成药且前3个月内未接受其他抗HIV/AIDS中药治疗的HIV/AIDS患者根据病情分为单独服用唐草片组和唐草片合并HAART治疗组。单独服用唐草片组11例，CD4+T淋巴细胞计数最低126个/mm3，最高403个/mm3；合并治疗组26例，CD4+T淋巴细胞计数最低18个/mm3，最高354个/mm3。合并治疗组由二例患者主诉服药后大便次数增多而停药导致脱落。唐草片组患者给予唐草片每次8片、每日3次、饭前口服。合并治疗组患者在唐草片组治疗基础上配合西药抗病毒药物，治疗方案均为两个核苷类反转录酶抑制剂联合1个非核苷类反转录酶抑制剂（国家免费治疗药物）。观测治疗6个月后CD4+T淋巴细胞计数、临床体征和症状（腹泻、食欲不振、乏力、脱发和功能分级）、血常规、肝肾功能、T淋巴细胞亚群等指标。根据郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》制定症状体征计分表，依次分为无、轻、中、重四级，主要症状和体征采用1、2、3、4积分法，实行量化积分。根据症状积分改善比，治疗等级分为有效、稳定、无效三级。临床症状和体征改善较明显，总积分下降＞1/3判为有效；临床症状和体征改善不明显，总积分下降＜1/3判为稳定；临床症状和体征无改善或加重，总积分不下降或有所增加判为无效。免疫指标CD4+T淋巴细胞上升＞30%或50个/mm3判为有效；CD4+T淋巴细胞无变化或逐渐上升，治疗后CD4+T淋巴细胞升高或下降＜30%或50个/mm3判为稳定；CD4+T淋巴细胞下降＞30%或50 个/mm3判为无效。

研究发现，两组治疗前后症状体征变化情况：唐草片治疗组有效5例（占45.45%），稳定4例（占36.36%），无效2例（占18.18%）。总有效81.82%。合并治疗组有效18例（占69.23%），稳定7例 （占26.92%），无效1例（占3.85%），总有效率96.15%。经t检验，单用唐草片组和合并HAART治疗组治疗后症状体征积分与治疗前比较均有显著性差异。合用HAART药物对患者症状体征积分改善情况，并不优于单用唐草片组。

两组治疗前后CD4+T细胞变化情况：唐草片治疗组有效4例（占36.37%），稳定3例（占27.27%），无效4例（占36.37%）。总有效率63.64%。合并治疗组有效18例（占69.23%），稳定6例（占23%），无效2例（占7.69%），总有效率92.31%。经t检验，无论是单用唐草片组还是合并HAART治疗组，治疗后CD4+T淋巴细胞与治疗前比较均无显著性差异。但在治疗前，合并HAART治疗组患者的CD4+T淋巴细胞计数显著低于单用唐草片组，治疗后，二组比较无显著性差异，说明合并HAART治疗对CD4+T淋巴细胞的提升，优于单用唐草片组。

2.2 唐草片对HIV感染者中抗逆转录病毒的药动学影响 如2.1所述，由于唐草片具有升高CD4+T细胞计数，改善腹泻、疲倦、脱发、食欲减退的作用，因此在临床中被用于和抗病毒药物联合使用，然而唐草片的成分十分复杂，其中可能含有各种化合物对抗病毒药物产生不同的影响，若影响抗病毒药物的药动学行为，自然会对其临床疗效造成影响，为确保临床用药的安全性和有效性，有必要对唐草片和抗病毒药物的相互作用做出评估。

为探究唐草片和抗病毒药物的相互作用，陈军［3］等开展对唐草片是否影响HIV感染者中依非韦伦代谢的相关研究：将11例合格的HIV感染者在单纯用高效抗反转录病毒治疗之前以及联合服用唐草片之后两周进行了采血，分别采取了服用依非韦伦后0，0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，16及24小时的标本进行依非韦伦血浆浓度检测（患者在服用依非韦伦1小时之后服用唐草片）。研究发现患者服用唐草片前依非韦伦的AUC 为40.6mg/L·h，峰浓度为4.2mg/L，t1/2z为18.3h，同时服用唐草片后依非韦伦的AUC为40.7 mg/L·h，峰浓度为4.1mg/L，t1/2z为16.4h。两组之间各参数均无显著差异，故认为唐草片对HIV感染者中依非韦伦的代谢无影响。

此外，姚亚敏［4］等利用大鼠模型探索唐草片对抗病毒药洛匹那韦药代动力学的影响，研究唐草片与洛匹那韦合并用药后，洛匹那韦的峰浓度Cmax和曲线下峰面积AUC显著提高 (P＜0.05)、半衰期t1/2z和达峰时间Tmax延长 (P＞0.05)。提示唐草片可延迟洛匹那韦的吸收、推迟达峰时间、提高生物利用度，具体作用机制需要深入研究，临床用药需要考虑相互作用。

综上所述，就目前的研究分析，在服用抗病毒药物依非韦仑1小时之后服用唐草片，未发现其对依非韦仑的代谢有显著影响，而在与洛匹那韦同时服用的动物实验中，唐草片延迟洛匹那韦吸收，提高其生物利用度的作用。两个研究结果的差异有可能是因为依非韦伦主要通过CYP2B6代谢而洛匹那韦主要通过CYP3A4代谢，或者由唐草片的延迟给药造成。总之，目前的研究支持唐草片可以与抗病毒药物联合使用，并且没有不良影响。但是，药物的相互作用比较复杂，抗病毒药物种类较多，唐草片对抗逆转录病毒的影响评价还有待于更多的研究。

3 唐草片治疗HIV与丙型肝炎 （HCV）共感染的临床研究

约有1/4～1/3的HIV感染者合并HCV感染，据此估计，全球约有近1000万的HIV/HCV重叠感染者［5］。为观察唐草片治疗艾滋病与HCV共感染者的有效性，邵宝平等将符合要求的12例HIV感染者纳入本次研究，患者给予唐草片治疗，分别在服药前、服药2月、4月、6月时对患者采血，分别进行HCV病毒载量、β2-微球蛋白、新碟呤、IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10进行了测定。研究发现：12例患者的HCV病毒载量的平均值，从服药前的6.069Lg持续下降至服药6个月的4.241Lg，HCV病毒载量下降了1.828Lg，HIV病毒载量则下降了0.7Lg，CD4+T细胞绝对数则从服药前的280个/μl上升至532个/μl。推测唐草片不仅可以降低HIV病毒载量，提高CD4+T细胞绝对数，而且对丙型肝炎病毒也有较强的抑制作用。但由于病例数较少，空白对照组脱落，唐草片对HCV的影响还有待更多的研究展开。

另外研究还发现唐草片对于部分HIV感染者有降低β2-微球蛋白、新碟呤的作用；患者Th1型细胞因子（IL-2、IFN-γ）总体趋势分泌增强，细胞免疫功能加强，Th2型细胞因子（IL-4、IL-10） 升高幅度较小，Th1型细胞因子分泌的持续增强，表示细胞免疫功能持续被激活，处于细胞免疫高反应状态，对于控制病毒增值十分有利。这些可能是唐草片具有抗HIV作用的机制及作用靶点之一。

4 唐草片配合阿昔洛韦治疗带状疱疹临床疗效观察

娄芳［6］等系统观察了唐草片配合阿昔洛韦对带状疱疹的临床疗效，将湖南中医药大学附属第二医院皮肤科门诊就诊的45例患者随机分为阿昔洛韦对照组，唐草片对照组以及唐草片合并阿昔洛韦治疗组。每组给予基础治疗维生素B130mg，每日三次，连续口服14天；青黛散，每日外敷1次，连续外敷14天。阿昔洛韦对照组在基础治疗上再给予阿昔洛韦口服，每次0.4g，每日四次，连续口服14天。唐草片对照组在基础治疗上给予唐草片口服，每次2.4g，每日三次，连续口服14天。唐草片合并阿昔洛韦治疗组给予阿昔洛韦口服，每次0.4g，每日四次，连续口服14天；唐草片口服，每次2.4g，每日三次，连续口服14天。观察患者红斑、水疱、疼痛、瘙痒、皮损、心烦、口苦咽干、大便小便等指标。应用SPSS17.0统计软件对上述结果进行数据处理。

研究发现：三组患者治疗前积分分别与各自第一、第二个疗程结束时积分比较，具有显著的统计学意义；在一个疗程后的阿昔洛韦对照组、唐草片对照组与合并用药组比较，均具有显著统计学意义，合并用药组优于单独用药组。各个治疗组治疗前后的疼痛积分比较均具有显著差异，第一个疗程后，与治疗前比较，阿昔洛韦对照组没有明显改善，而唐草片对照组及合并用药组的疼痛积分与治疗前比较均具有统计学差异；各组治疗两个疗程后，阿昔洛韦与唐草片的治疗效果相当，经比较无统计学差异，而合并用药组效果明显优于单独应用阿昔洛韦和唐草片者，具有显著的统计学差异。故认为唐草片用于治疗带状疱疹，具有改善带状疱疹的症状体征、疼痛的作用，联合阿昔洛韦应用，起效早，效果优于单独用药。

带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的急性感染性皮肤病。对此病毒无免疫力的儿童被感染后，发生水痘。部分患者被感染后成为病毒携带者而不发生症状。由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内，当抵抗力低下或劳累、感染、感冒时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生强烈的炎症。皮疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点，有集簇性的疱疹组成，并伴有疼痛；年龄愈大，神经痛愈重。中医认为人体感受毒邪之后，正气强者，可不即病，所谓“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，故带状疱疹发生于人体免疫功能低下之时，需扶正治疗，而疼痛是由于经络阻塞，至血滞不通所致，即“不通则痛”，或因病久耗伤气血，气血虚弱不能濡养经脉所成，也称“不荣则痛”，带状疱疹一病兼而有之，因此治则应在扶正基础上还需化瘀。唐草片以清热解毒为主，同时配伍了活血化瘀的红花，尤其应用了益气养血的黄芪、甘草、鸡血藤等以提高机体的免疫力，现代药理亦证明，唐草片中的酚酸类、黄酮类等化合物具有抑制病毒复制、提高免疫、抗氧化清除自由基、活血降脂、保护肝脏功能、抑菌消炎等作用，这可能是唐草片发挥治疗带状疱疹作用的机制。其治疗带状疱疹的效果，还有待于更多的药理和临床研究予以证实。

5 讨论

唐草片的Ⅲ期临床试验显示，唐草片单独治疗HIV/AIDS具有提高CD4+T细胞计数，显著改善艾滋病患者临床症状，增加患者体重，升高CD4+T/CD8+T比值，有可能延缓HIV病毒复制的作用，安全性较好，并未发现严重的不良反应，偶有腹泻停药即可缓解。

唐草片合并使用HAART疗法治疗HIV/AIDS的临床试验显示，联合用药对提高患者CD4+T细胞计数优于单独使用唐草片；在临床症状的改善方面，唐草片单独应用及与HAART合并用药均能改善患者腹泻、食欲不振、乏力、脱发的临床症状，合用HAART药物对患者症状体征积分改善情况与单用唐草片比较并无明显差别；两组患者均未观察到有肝肾功能损害情况发生，也未观察到其它不良事件，因此持一种乐观的观点，唐草片可以和HAART疗法联合使用，尤其适用于改善艾滋病患者的临床症状。

另一方面，唐草片与HAART的药代动力学研究也表明，与依非韦仑相隔1小时服用，唐草片不会影响HIV感染者依非韦仑的代谢；而另一项唐草片与洛匹那韦相互作用的动物实验则显示，唐草片能延迟洛匹那韦的吸收、推迟达峰时间、提高其生物利用度，唐草片能否因此开发成为洛匹那韦的增强剂以及该种现象是否能通过延迟1小时给药予以避免都有待于更多的研究数据支持。

除了上述唐草片有关治疗HIV/AIDS的研究外，在临床应用中，亦发现了唐草片能够抑制HCV以及治疗带状疱疹的报道。唐草片具有清热解毒，活血益气的作用，原本开发成为治疗HIV/AIDS的中成药，但中医治病的法则，不是着眼于病的异同，而是着眼于病机的区别，不同的疾病在其发展过程中，由于出现了相同的病机经常采用同一方法治疗，同证同治，因此按照中医药理论，凡是符合脾虚湿热证、气虚血瘀证的疾病均可以应用唐草片。有研究显示慢性丙型肝炎病毒感染者外周血中Th1水平有下降趋势［7］；而VZV特异性细胞免疫被认为与带状疱疹及带状疱疹后遗神经痛（PHN）发病密切相关，年龄是公认的PHN发病危险因素，老年人VZV特异性CD4+T细胞显著减少，存在特异性细胞免疫功能减退，且主要是Th1亚群缺失的一种反应［8］。从现代医学的角度，唐草片能够升高CD4+T细胞的计数，升高Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ的分泌，促使疾病由Th2型向Th1型转化，这可能是其治疗HCV和带状疱疹的机制之一，还有待更多相关研究的展开。

［1］邵宝平.唐草片治疗HIV/AIDS有效性和安全性临床研究报告［A］.中华中医药学会防治艾滋病分会第六届学术年会论文汇编［C］.北京:中国现代医药远程教育杂志社，2008：179-190.

［2］王江蓉，齐堂凯，郑毓芳，等.唐草片治疗HIV/AIDS患者37例临床观察［A］.中华中医药学会防治艾滋病分会第六届学术年会论文汇编［C］.北京：中国现代医药远程教育杂志社，2008：176-178.

［3］陈军，张丽军，姚亚敏，等.唐草片对HIV感染者中依非韦伦药代动力学无显著影响［J］.中国艾滋病性病，2012（10）：644-647.

［4］姚亚敏，沐俊，孙骥，等.唐草片对洛匹那韦在大鼠体内药代动力学的影响［J］. JournalofChinese PharmaceuticalSciences，2014(1):28-32.

［5］马建新.HIV/AIDS合并HBV、HCV感染的流行病学研究［D］.上海：复旦大学，2008.

［6］娄芳.唐草片配合阿昔洛韦治疗带状疱疹临床疗效观察［D］.长沙：湖南中医药大学，2014.

［7］廖凤.慢性丙肝外周血Th17/Th1水平与慢性HCV感染及干扰素治疗快速应答关系［D］.广州：中山大学，2010.

［8］伍小敏.带状疱疹急性期Th1/Th2型细胞因子和趋化因子变化与后遗神经痛的相关研究［D］.杭州：浙江大学医学院，2009.

Clinical Research and Application of Tang Herb Tablet

YANGliya, SHAOBaoping, LI Qiang, RU Yun, CHEN Jinqing, HUANGYanchun
(Shanghai hundreds' aceherbal pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 201007, China)

This paper summarized the clinical and researches of Tang herb tablet in recent years.These researchs show that Tang herb tablet which was used by treating HIV/AIDS alone can increase theCD4+T cell count and CD4+/CD8+ratio.The combination of HAART and Tang herb tablet is more effective than any alone.Tang herb tablet has no impact on the pharmacokinetics of Efavirenz in HIV patients, but it may delay the absorption,increase the time to reach the maximum concentration,and improve the bioavailability of lopinavirin in rats.In addition,some researches show that Tang herb tablet can inhibit replication of HCV in co-infected ADIS patients.The combination ofacyclovir plus Tang herb tablet can be used to treate herpes zoster.

Chinese medicine preparationg；AIDS；herpes zoster；hepatitis C；Tang herb tablet

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.04.007

1672-2779（2015）-04-0014-04

苏 玲 本文校对：苏 玲

2015-01-13）

上海市中药现代化专项“抗艾滋病中药唐草片临床疗效再评价研究”（No：08DZ1971000）；上海市科技成果转化和产业化项目（No：12DZ1970300）