老年心房纤颤患者长期服用华法林的剂量、INR及影响因素

张薇，田国祥，夏常泉，李娟，武云涛

• 论著 •

老年心房纤颤患者长期服用华法林的剂量、INR及影响因素

张薇，田国祥，夏常泉，李娟，武云涛

目的探讨老年非瓣膜病性房颤（NVAF）患者长期应用华法林的剂量、国际标准化比值（INR）及其影响因素。方法入选老年NVAF使用华法林抗凝治疗5年以上患者110例，按年龄分为3组：≥80岁组35例、70～79岁组40例、65～69岁组35例。比较3组患者长期口服华法林的安全用药范围及INR，观察影响华法林的影响因素。结果3组患者服用华法林期间均未发生急性脑梗死及其他血管栓塞发生，出血事件发生率3组无统计学差异（P＞0.05）。≥80岁组华法林剂量（2.89±0.52）mg/d、INR （2.15± 0.31）与70～79岁组华法林组剂量（2.99±0.41）mg/d、INR （2.21±0.30）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。65～69岁组华法林剂量（3.39±0.61）mg/d, INR（2.55±0.60）明显高于≥80岁组和70～79岁组，具有统计学差异（P＜0.05）。影响老年华法林剂量调整及INR值的主要疾病为心力衰竭、甲状腺功能异常、肝肾功能异常及应用抗菌素和抗心律失常药物。结论严密监测INR下，对于＞70岁老年NVAF患者应用华法林抗凝治疗，INR控制在1.5～2.5是安全有效的，影响华法林的因素有很多，新增用药时要注意监测INR，及时调整华法林剂量。

非瓣膜性心房颤动；华法林；国际标准化比值；安全性

非瓣膜病性房颤（NVAF）是老年患者中最常见的心律失常，华法林是目前临床中最常用的抗凝药物。但由于华法林易受个体差异、食物、药物等影响，而高龄老年患者常合并多种疾病，治疗中需同时服用多种药物，因此为进一步探讨影响华法林在老年患者中的疗效及引发不良反应的因素，本研究对老年NVAF的患者长期应用华法林的剂量、国际标准化比值（INR）及相关影响因素进行分析，现报告如下。

1资料与方法

1.1 研究对象回顾性纳入2004年6月～2014年6月期间入住北京军区总医院干四科口服华法林抗凝治疗的NVAF患者110例。纳入标准：①男性，年龄≥65岁；②连续应用华法林时间至少5年；③在5年内曾入院治疗至少1次，并进行INR的连续监测。入选患者按年龄分为三组，≥80岁组35例，年龄80～92（86.3±2.1）岁；年龄70～79岁组40例，平均（76.5±2.2）岁；年龄65～69岁组35例，平均（66.4±2.8）岁。对所入选患者回顾性根据心房纤颤的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc评分及抗栓治疗的出血风险评估HAS-BLED评分（所有患者CHA2DS2-VASc评分均＞2分，HAS-BLED评分为1～2分），均符合NVAF患者的抗凝治疗标准。比较三组患者口服华法林5年的安全用药范围、INR、影响华法林量的因素和不良反应。入选患者主要合并疾病为2型糖尿病、高血压病、陈旧性脑梗塞、冠心病、心脏起搏器植入术后、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进，三组患者合并疾病无统计学差异（P均＞0.05）。入选患者均排除肝肾功能不全及出血性疾病。

1.2 治疗方法所有患者用药前均查血常规、肝肾功能、血脂、凝血功能及INR、甲状腺功能、心电图、心脏及腹部超声。用药和监测方法：华法林（2.5 mg/片，上海信宜制药厂生产），初始剂量为2.5 mg，1/日，对于年龄≥70岁患者采用低强度抗凝，INR控制在1.6～2.5之间，年龄＜70岁组INR控制在2.0～3.0之间。服用华法林后第3 d、7 d采血检测INR，以后每周检测INR 1次，根据INR测定值及其变化趋势来调整华法林剂量，INR分别低于1.6、2.0增加剂量，分别高于2.5、3.0则减少剂量，每次增减剂量为0.625 mg(1/4片)。INR连续2次在目标范围1.6～2.5、2.0～3.0后，隔1周进行复测，如果复测值稳定在目标范围则认为患者达到抗凝的初步稳态，记录此时的华法林剂量及INR，第1个月后每月随访测定一次，半年后每2个月随访测定一次，以后每年随访一次。如遇到手术及胃肠镜操作、拔牙、出血等情况停服华法林，7～21 d后继续恢复华法林，根据目标INR调整华法林剂量，随访5年，观察比较≥80岁老年组、70～79岁老年组和65～69岁老年组患者口服华法林5年时华法林的疗效及安全性。

1.3 疗效及安全性评价观察华法林不良反应（出血、皮疹、胃肠道不适、大便潜血阳性等）以及临床栓塞事件发生率。所有患者进行定期随访，主要通过电话及每年患者的正常体检资料和再住院病历，收集患者的病情变化及INR和华法林的剂量和影响INR的因素。

1.4 统计学处理采用SPSS17.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间均数比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 三组患者服用华法林剂量比较连续监测5年，三组患者的华法林用量5年止与首次达到目标INR稳态的华法林剂量相当，无明显统计学差异（P＞0.05）。≥80岁老年组和70～79岁老年组的华法林用量低于65～69岁老年组（P＜0.05），≥80岁老年组和70～79岁老年组华法林计量比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 服用华法林的有效性及安全性评价所有患者服用华法林期间均未发生急性脑梗死。70～79岁老年组有1人在用药过程中出现支气管咯血，经调整用药后症状消失。65～69岁老年组发生胃部大出血1例，≥80岁老年组发生腹膜后血肿1例。其他均为轻微出血，在发生轻微出血后及时华法林减量。≥80岁老年组发生牙龈出血6例、皮下淤血2例、尿化验红细胞2例，便潜血阳性3例；70～79岁老年组发生牙龈出血5例、皮下淤血2例、尿化验红细胞1例，便潜血阳性0例；65～69岁老年组发生牙龈出血5例，皮下出血1例、尿化验红细胞1例，便潜血阳性2例；三组患者出血事件发生率无明显差异（P＞0.05）。其中有1例高龄老年患者用药4.5年时，因肺部感染死亡；1例高龄老年患者因冠状动脉三支病变10年余，家属拒绝行冠状动脉旁路移植术，因心功能衰竭合并肺部感染于口服华法林3.5年时死亡。

2.3 影响INR及华法林剂量调整的疾病及药物影响华法林作用的常见疾病为心力衰竭5例、甲状腺功能异常4例、发热3例、低蛋白血症2例、呕吐、腹泻2例。相应影响INR及华法林剂量调整的常用药物为抗菌素类药物；心血管药物主要是胺碘酮6例、地高辛1例、普罗帕酮3例；其他有消化系统用药，激素类3例。

3讨论

表1 不同年龄组长期应用华法林剂量及INR的比较

NVAF导致心脏缺乏有效的机械运动，易在心房内形成血栓，这种心源性栓子是引起脑卒中的重要危险因素[1]。对NVAF患者而言，服用华法林是为了预防血栓栓塞风险发生。因华法林的副作用是出血，需监测INR。华法林导致出血并发症的原因很复杂，包括是否规律服药、对华法林个体基因敏感性、合并疾病及合并用药等。所需检测INR在合适的抗凝范围内。高龄老年NVAF患者通常合并高血压、糖尿病、冠心病等多种疾病，需同时服用多种药物。长期口服华法林期间如发生新出现的疾病，同时其合并治疗药物与华法林产生相互作用，从而增强或减弱华法林的抗凝效果。本研究观察了高龄老年NVAF患者应用华法林5年的疗效及安全性。并对本研究中涉及的可能影响华法林作用的因素进行分析和探讨。

美国心脏协会与美国心脏病学会（AHA/ ACC），欧洲心脏病学会（ESC）制定的房颤治疗指南中推荐华法林抗凝后的INR 检测指数为：NVAF患者为2.0～3.0，瓣膜病心房纤颤患者为2.5～3.5。而日本的一项研究显示[2]，NVAF用华法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危险性下降，疗效一致。本研究采用不同年龄不同抗凝强度长期应用华法林5年，三组患者均未发生急性脑梗死，说明不同强度抗凝预防脑栓塞疗效同样显著。三组患者的华法林用量5年止与首次达到目标INR稳态的华法林剂量相当。年龄≥80岁老年组和70～79岁组的华法林用量低于65～69岁老年组，≥80岁老年组与70～79岁老年组比较无统计学差异。三组发生严重出血及轻微出血的情况无明显差异。从本研究结果看高龄老年人长期应用华法林，严格检测INR情况下是安全有效的。

华法林为香豆素类口服抗凝血药，化学结构与维生素K相似，其抗凝血作用的机制是竞争性拮抗维生素K的作用，减少维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而抑制血液凝固。华法林通过口服吸收，血浆蛋白结合率为99.4%，半衰期约为40～50 h，口服后12～24 h即起效，1～3 d作用达高峰，持续2～5 d。经肝肾代谢排出体外[3]。因此，当患者存在吸收障碍，血清白蛋白低、机体高代谢、肝肾功能异常等疾病状态时，易导致华法林的疗效改变。

NVAF合并心力衰竭时，心输出量减少，体循环淤血，一方面胃肠道粘膜水肿，对华法林吸收减低，另一方面肝淤血致肝功能代谢紊乱，使华法林分解代谢减低，抗凝作用增强。同时肾灌注不足，华法林清除减少，增加出血风险。故当NVAF合并心力衰竭时需严密监测INR变化。

NVAF合并甲状腺功能异常时，影响华法林的疗效。有研究表明，甲状腺功能亢进时凝血酶原时间显著延长，而甲状腺功能减低凝血酶原时间显著减低。Kellett等[4]研究也发现NVAF合并甲状腺功能亢进时需要适当减少华法林的用量，从而减少出血风险。而当甲状腺功能减低时，华法林抗凝效果减弱，需适当增加华法林剂量才能使INR达标。

NVAF合并感染应用抗菌素时，抗感染药物影响华法林的影响因素较多。Zhang等[5]对药物-药物及药物-疾病相互作用与华法林出血风险的关系研究中发现，甲硝唑和头孢类抗菌药物均增加华法林的出血风险。Ghaswalla等[6]研究发现阿莫西林、阿奇霉素、环丙沙星、左氧氟沙星及莫西沙星、头孢氨苄等抗菌素对长期稳定华法林治疗老年患者INR水平的影响，可显著增加患者的INR，增加出血的风险。

综上所述，老年NVAF不仅是脑卒中的高危因素，同时也是出血的高危因素，年龄大于85岁的心房纤颤患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍。AFFIRM试验中，严重出血者平均年龄为72.3岁，年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险增加约5%[7]。故高龄老年人应用华法林时初次用药前应常规测定患者的INR，用药后第1周检测2次INR，根据INR测定值确定下次服用华法林的剂量，第2～4周改为每周检测1次INR，当INR达到目标值并稳定（即连续2次达到目标INR）后，每隔4周检测1次INR即可。老年人在长期口服华法林期间如新发疾病，需增加新的用药，一定监测INR值，注意疾病与药物对华法林的相互影响。老年患者使用华法林时，如出现出血，稍轻者（如皮下淤斑） 除加强抗凝监测外，不需特殊处理；稍重者（如肉眼血尿）绝大多数经减量或短期暂停服药1～2次出血即得以控制，控制后可恢复治疗剂量的华法林；由于老年患者的自身特点，华法林的用量要比年轻患者小，在应用过程中，要注意严密监测，根据个体差异对其进行个体化治疗。

本研究样本量少，期待更大规模的临床研究进一步阐明高龄老年NVAF患者长期应用华法林采取低强度抗凝的疗效及安全性及影响因素。

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Dose, international normalized ratio and influencing factors of long-term taking of warfarin in elderly patients with atrial fibrillation

ZHANG Wei*, TIAN Guo-xiang, XIA Chang-quan, LI Juan, WU Yun-tao.*Department of Fourth Cadre Ward, General Hospital of Chinese PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

WU Yun-tao, E-mail: wuyuntao666@sohu.com

ObjectiveTo study the dose, international normalized ratio (INR) and influencing factors of longterm taking of warfarin in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF).MethodsNVAF patients (n=110) with warfarin anticoagulation therapy for over 5 y, were divided, according to age, into age≥80 group (n=35), age=70-79 group (n=40) and age=65-69 group (n=35). The safe medication range and INR of long-term taking of warfarin was compared among 3 groups, and influencing factors on warfarin were observed.ResultsThere was no case with acute cerebral infarction and other vascular thrombosis in 3 groups during taking warfarin, and incidence of bleeding events had no statistical difference among 3 groups (P＞0.05). The difference in warfarin dose [(2.89± 0.52) mg/d vs. 2.99±0.41) mg/d] and INR [(2.15±0.31) vs. (2.21±0.30)] had no statistical significance between age≥80 group and age=70-79 group (P＞0.05). The dose of warfarin [(3.39±0.61) mg/d] and INR (2.55±0.60) were significantly higher in age=65-69 group than those in age=≥80 group and age=70-79 group (P＜0.05). The diseases influencing on warfarin dose and INR included mainly heart failure, abnormal thyroid function, dysfunction of liver and kidney, and administration of antibiotics and antiarrhythmic drugs.ConclusionINR controlled from 1.5 to 2.5 will be safe and effective in elderly NVAF patients (age＞70) taking warfarin for anticoagulation treatment. There were many influencing factors on dose of warfarin, so INR should be monitored and the dose should be adjusted timely.

Non-valvular atrial fibrillation; Warfarin; International normalized ratio; Safety

R541.75

A

1674-4055(2015)04-0448-03

2015-03-05）

（责任编辑：姚雪莉）

总后勤部保健专项科研课题(15BJZ03)

100700 北京,北京军区总医院干四科

武云涛,E-mail:wuyuntao666@sohu.com

10.3969/j.1674-4055.2015.04.05