垂体促甲状腺激素腺瘤的诊治进展

宋志富 综述，夏祥国 审校

垂体促甲状腺激素腺瘤（Thyroid stimulating hormone secreting pituitary adenoma,TSHoma）临床罕见，约占垂体腺瘤的0.5%，随着高敏感度免疫检测方法的应用，临床报道的TSHoma明显增加,约占垂体腺瘤的0.5%～3%,瑞典首次通过流行病学调查发现TSHoma患病率在2010年后为2.8/100万，其中0.85/ 100万患者有临床症状，且女性多于男性［1］，多在40～ 50岁起病，其症状不典型，临床上很容易误诊，在诊断明确时部分患者肿瘤巨大且呈侵袭性生长，难以外科手术切除，给治疗带来一定困难，本文就TSHoma的诊治进展作一综述。

1 发病机制

垂体腺瘤形成机制非常复杂，目前，越来越多学者通过一些分子生物学实验，比如经MN染色体失活法分析发现，垂体腺瘤均是单克隆起源，原发于垂体本身，是由于垂体前叶单个细胞内的基因改变：如垂体瘤转化基因、细胞周期素D1,高迁移率蛋白A家族以及细胞周期失调、细胞周期蛋白Dl和信号转导途径改变等［2］使其行为异常，从而导致细胞单克隆无限扩增所致，最近发现微小核糖核苷酸miRNA（miR-542-3P，miR-629等）与干细胞中CD133+细胞［3］分别刺激垂体细胞和血管的生成也可能参与其中，有学者通过43例尸检的垂体腺瘤组织和四例正常垂体组织，实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR），免疫组化结果显示升高的Wnt4基因表达于促甲状腺激素分泌腺瘤［4］，提示TSHoma与Wnt基因及Wnt信号传导通路改变有关。也有学者［7］通过克隆了一个新的甲状腺激素受体（TRββ异构体4），通过PCR定量分析发现TRβ4异常表达与TSHoma有关。

2 临床表现

TSHoma患者主要为甲状腺弥漫性肿大或结节性肿大，合并有或无血管杂音的同时具有:（1）内分泌表现，如甲状腺功能亢进的症状，极少数表现为原发性甲状腺功能低下，已有研究证实长期的甲状腺功能低下因缺乏甲状腺激素的反馈抑制可诱发垂体增生或产生侵袭性大腺瘤的机会明显增高［5］。当患者垂体功能减退后性腺轴常受到影响，混合促甲状腺素（TSH）、垂体泌乳素（PRL）肿瘤和三分之一的单纯TSHoma在女性均出现月经紊乱；同时可使男性患者性发育延迟和性欲减退［6］。若患者同时伴有生长激素和泌乳素的过量分泌，可使TSHoma患者症状被肢端肥大症或闭经泌乳综合征的表现所掩盖。（2）肿瘤局部压迫症状和体征，如视野缺陷、失明、头痛、部分或全部垂体机能减退等。

3 诊断

3.1 内分泌激素检查 血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、TSH和a亚单位测定：TSHoma患者有高浓度结合或游离甲状腺激素，而血浆TSH水平增高或正常，当a亚单位/TSH的比值＞1.0，提示存在TSHoma。

3.2 抑制和兴奋试验 三碘甲状腺原氨酸（T3）抑制试验较敏感，但与甲状腺激抵抗综合征（RTH）鉴别时却很少显示差别，且禁用于老年或冠心病患者。促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验无反应，强烈提示TSHoma，而TRH兴奋试验有反应不能排除TSHoma，因为10%～20%TSHoma患者对TRH试验也有反应。

3.3 影像学检查 高分辨率CT或MRI可发现直径＞3mm的肿瘤，是检查TSHoma的重要手段，但垂体MRI阴性也不能排除TSHoma，近年相继有报道鼻咽部异位TSHoma，患者有TSHoma临床症状和生化特征，但MRI表现阴性。

4 鉴别诊断

4.1 原发性甲亢 TSHoma患者TSH呈自主性分泌，可同时存在FT3、FT4和高TSH血症，甲状腺自身抗体（TRAb）多正常。而弥漫性甲状腺肿（Graves）病患者甲亢未控制时，为高FT3、FT4伴低TSH血症，甲状腺自身抗体和促甲状腺激素受体抗体多升高，可与TSHoma所致甲亢相鉴别。

4.2 甲状腺激素抵抗综合征（RTH） 鉴别较为困难，在TSHoma（原位或异位）［7］与RTH的鉴别中，TSHoma患者血清a亚单位浓度升高和/或a亚单位/ TSH＞1.0，TSH对TRH刺激或T3抑制均无明显反应，性激素结合球蛋白升高；而RTH患者对TRH刺激反应正常，并具有家族史，由于多数TSHoma患者注射奥曲肽（octreotide）后TSH和FT3、FT4都有明显下降，而全部垂体RTH患者则缺乏应答，也可用于中枢性甲亢的鉴别。

5 治疗

5.1 围手术期处理 一般认为术前需短期使用抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶）同时联合应用β-受体阻滞剂控制高代谢症状，以减少手术并发症。其中，生长抑素类似物对垂体TSH的分泌有直接抑制作用，可降低血浆TSH水平并使肿瘤体积缩小且不使肿瘤纤维化，使甲状腺功能亢进症得以控制，对手术切除TSHoma，特别是侵袭性巨大腺瘤意义重大，可作为术前准备。

5.2 手术及入路的选择 垂体TSHoma一旦明确诊断，首选手术切除，如果手术成功，复发是罕见的［8］，首次手术入路的选择以充分做到视神经减压，肿瘤尽量切除为目的，选择合理的个体化手术入路，实施个体化的手术治疗方案，有助于提高肿瘤全切率，减少副损伤，改善患者预后；而术后并发症主要是垂体功能减退，约50%［9］。

5.2.1 翼点入路和经额下入路 是巨大型垂体腺瘤手术切除的优选入路，但入路费时，损伤较大，不必要的脑暴露和脑牵拉过多，出血量较大，患者术后反应较重，近年逐渐少用。

5.2.2 经眶上锁孔入路 该入路通过小骨窗可以从不同角度看到筛顶板、鞍结节，并可以清晰地显露双侧视神经、视交叉、双侧颈内动脉、垂体柄及下丘脑等重要结构，方法简捷，切口短，术野小，缩短了手术时间，减少了不必要的脑组织暴露，出血明显减少，有利于降低手术感染率和脑组织的牵拉损伤，但是锁孔入路的骨窗小，操作空间有限且切口贴近颅底，术中大出血等手术意外处理起来较困难，故不适合深部的巨大肿瘤。

5.2.3 经鼻蝶窦垂体腺瘤切除术入路 经蝶手术目前仍为治疗垂体腺瘤的基础［10］，该入路主要有：经唇下、鼻中隔-蝶入路、经筛入路、经鼻-蝶窦入路。其中经单鼻孔蝶窦入路对颅内干扰轻，视神经减压充分，视力改善理想，并发症少，恢复快，不影响外观，术中显露满意，内分泌紊乱能够较好地纠正，是一种损伤小、反应轻、效果好、肿瘤切除率高的微创手术。加之内镜的使用能够全方位地观察术野，避免遗漏病变，术后恢复快，住院时间短，是TSHoma患者手术治疗的首选。只要肿瘤未明显向前颅底、鞍旁和斜坡扩展，均可选择此术式。如TSHoma局限于鞍内或向蝶窦突出；前置型视交叉，视神经中度受压，视力在0.1以下；TSHoma合并空蝶鞍或已有脑脊液鼻漏；呈柱状向鞍上延伸TSHoma；瘤体向斜坡浸润；直径小于5cm的部分巨大TSHoma，均可经单鼻孔蝶窦入路；年高体弱不能耐受开颅手术者，首选该入路。对复发的TSHoma宜亦多考虑经蝶手术切除。但若肿瘤广泛向侧方生长侵犯颅中窝；肿瘤呈哑铃状生长；颈内动脉扩张超过中线；急性蝶窦炎者，则不宜能经蝶入路手术。

5.2.4 手术入路的联合使用 如经额下蝶联合入路、扩大经额下硬膜外入路等，因损伤大、并发症多而逐渐少用；近年由于神经导航可随时指示手术部位，使手术者既能完全切除肿瘤，又不使手术超出病变区，增加了安全性，逐渐应用于向蝶鞍、蝶窦、后组筛窦及向斜坡生长者。

5.2.5 扩大经蝶窦入路手术 扩大经蝶窦入路显微手术不仅用于治疗侵袭海绵窦、向鞍上扩展、鞍旁、前颅窝和斜坡生长的垂体腺瘤，也逐渐用于治疗非垂体腺瘤性颅底中线区的病变，如鞍结节脑膜瘤、鞍隔脑膜瘤、颅咽管瘤［11］、表皮样囊肿、斜坡肿瘤等。包括经唇下、经鼻中隔和内镜辅助下直接鼻内入路。前两者暴露范围广，但术后发生鼻出血、鼻中隔穿孔、嗅觉减退及牙床等部位损伤的术后并发症多见。内镜辅助下鼻孔内入路避免了鼻前部或唇下切开，无需切开鼻中隔前端，只要在鼻后部黏膜作一小切口，比经唇下入路和鼻中隔入路手术耐受性好且损伤小，操作简单。但该入路暴露范围较其他两种入路狭窄，且手术径路、视野角度偏侧。近年来随着手术显微镜和神经内镜技术的发展，经鼻内扩大经蝶路可以很好地暴露鞍上、鞍下、鞍旁及斜坡等区域，且有利暴露对侧结构。由于鞍上及斜坡肿瘤多向一侧偏向生长，直接鼻内入路提供的偏侧视野反倒成了其优势，但对颈内动脉损伤的概率也增大，扩大经蝶窦入路必须重视鞍底的重建，该入路有时需要切开鞍底骨质及颅底硬脑膜，所以比传统经蝶手术有更多的机会发生脑脊液漏，造成颅内感染等严重后果。对于侵袭性病变切忌用力牵拉及强行剥离，以免造成周围结构损伤，术中脑脊液漏及时修复。肿瘤切除完毕后可用明胶海绵及硬脑膜替代物等进行硬脑膜修补，然后用自体骨质行鞍底重建［12］。随着内镜下扩大经蝶窦入路手术不断完善和发展以及各种鞍底重建方法的应用，使其术野和适应证不断扩大，脑脊液漏等并发症逐步减少。

5.3 药物治疗 目前主要药物包括：（1）多巴胺激动剂（溴隐亭）。（2）生长抑素类似物（善得定）。对于手术不能全切TSHoma患者，使用生长抑素类似物后，95%患者甲状腺激素水平恢复正常，42%患者肿瘤体积缩小，但必须仔细监控顽固的副作用，如胆石病和高血糖症、快速抗药反应等。年轻患者有文献［13］建议首选生长抑素类似物，以减少手术并发症，防止在青春期发育时垂体功能减退。（3）替莫唑胺。咪唑并四嗪类抗肿瘤的一种新型烷化剂，因肿瘤质硬和纤维化而无法手术全切的腺瘤经过重复手术和放疗仍复发继续生长，替莫唑胺可使肿瘤在再次手术前质地变软［14］，用于难治性垂体腺瘤如TSHoma。

5.4 放射治疗 放射治疗在垂体腺瘤治疗中为二线方案，主要用于术后残留、复发及无手术适应证、不耐受或拒绝手术的患者。近年来立体定向放射治疗逐步替代了常规放疗，包括分次立体定向放疗（FSRT）和立体定向放射治疗/立体定向放射外科（SRT/SRS）；SRS根据其施照方式，可分为伽马刀、X刀、射波刀等，主要用于直径小于10mm的微腺瘤或直径超过10mm的大腺瘤，但视力、视野无明显受损；MRI检查肿瘤和视交叉之间有2mm以上距离；手术残留或肿瘤复发患者；高龄、身体状况不能耐受手术者。也有国外学者［15］对垂体大腺瘤行FSRT，证明FSRT对于保护视神经及神经内分泌功能，尤其是靠近视路的肿瘤及巨大肿瘤同样是安全有效的。虽然SRT/SRS可达到令人满意的肿瘤控制率及激素水平缓解，但如何降低并发症，如垂体功能低下、视力视野恶化（颅神经损伤）、下丘脑受损，其他少见的并发症包括辐射诱发二次肿瘤、射线对海绵窦内颈内动脉的损伤造成迟发性脑血管意外等［16］仍是垂体腺瘤放射治疗的焦点。

6 小结与展望

TSHoma临床罕见，既往在明确诊断时已多为巨大腺瘤并具有侵袭性，增加了手术切除的难度，在临床上仍以手术为主，同时强调多种方法的联合治疗，以提高治疗的有效性，随着诊断水平的提高，尤其是近年来随着内镜不断发展，内镜下扩大经蝶窦入路手术为今后主要趋势。

［1］ Ónnestam L,Berinder K,Burman P,et al.National incidence and prevalence of TSH-secreting pituitary adenomas in Sweden［J］.J Clin Endocrinol Metab,2013,98（2）: 626-635.

［2］ Suojun Z,Feng W,Dongsheng G,et al.Targeting Raf/ MEK/ERK pathway in pituitary adenomas［J］.Eur J Cancer,2012,48（3）:389-395.

［3］ Yunoue S,Arita K,Kawano H,et al.Identification of CD133+cells in pituitary adenomas［J］.Neuroendocrinology,2011,94（4）:302-312.

［4］ Li W,Zhang Y,Zhang M,et al.Wnt4 is overexpressed in human pituitary adenomas and is associated with tumor invasion［J］.J Clin Neurosci,2014,21（1）:137-141.

［5］ Tagami T,Usui T,Shimatsu A,et al.Aberrant expression of thyroid hormone receptor beta isoform may cause inappropriate secretion of TSH in a TSH-secreting pituitary adenoma［J］.JClinEndocrinolMetab,2011,96（6）:E948-952.

［6］ Jentoft ME,Osamura RY,Kovacs K,et al.Transdifferentiation of pituitary thyrotrophs to lactothyrotrophs in primary hypothyroidism:case report［J］.Virchows Arch,2012, 461（2）:221-225.

［7］ Beck-Peccoz P,Lania A,Beckers A,et al.2013 European thyroid association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors［J］.Eur Thyroid J,2013,2（2）:76-82.

［8］ Nishiike S,Tatsumi KI,Shikina T,et al.Thyroid-stimulating hormone-secreting ectopic pituitary adenoma of the nasopharynx［J］.Auris Nasus Larynx,2014,41（6）：586-588.

［9］ Malchiodi E,Profka E,Ferrante E,et al.Thyrotropin-secreting pituitary adenomas:outcome of pituitary surgery and irradiation［J］.J Clin Endocrinol Metab,2014,99（6）: 2069-2076.

［10］Gatto F,Grasso LF,Nazzari E,et al.Clinical outcome and evidence of high rate post-surgical anterior hypopituitarism in a cohort of TSH-secreting adenoma patients: Might somatostatin analogs have a role as first-line therapy［J］.Pituitary,2015,18（5）：583-591.

［11］PereiraAM,Biermasz NR.Treatment of nonfunctioning pituitary adenomas:what were the contributions of the last 10 years A critical view［J］.Ann Endocrinol（Paris）, 2012,73（2）:111-116.

［12］Komotar RJ,Starke RM,Raper DM,et al.Endoscopic endonasal compared with microscopic transsphenoidal and open transcranial resection of giant pituitary adenomas［J］. Pituitary,2012,15（2）:150-159.

［13］Rabbiosi S,Peroni E,Tronconi GM,et al.Asymptomatic Thyrotropin-secreting Pituitary Macroadenoma in a Thirteen Year-old Girl:Successful First-line Treatment with Somatostatin Analogues［J］.Thyroid,2012,22（10）：1076-1079.

［14］Syro LV,Ortiz LD,Scheithauer BW,et al.Treatment of pituitary neoplasms with temozolomide:a review［J］.Cancer,2011,117（3）:454-462.

［15］Weber DC,Momjian S,Pralong FP,et al.Adjuvant or radical fractionated stereotactic radiotherapy for patients with pituitary functional and nonfunctional macroadenoma［J］. Radiat Oncol,2011,8（6）:169.

［16］Cifarelli CP,Schlesinger DJ,Sheehan JP.Cranial nerve dysfunction following Gamma Knife surgery for pituitary adenomas:long-term incidence and risk factors［J］.J Neurosurg,2012,116（6）:1304-1310.