2型糖尿病伴抑郁症患者外周血Th1/Th2/Th17相关细胞因子水平变化

李培育　高宏伟　董天崴　毕　胜(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江　佳木斯　54000)

2型糖尿病伴抑郁症患者外周血Th1/Th2/Th17相关细胞因子水平变化

李培育高宏伟1董天崴毕胜
(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154000)

〔摘要〕目的探讨2型糖尿病伴抑郁症发病与Th1/Th2/Th17相关细胞因子干扰素(IFN) -γ、白细胞介素(IL) -4和IL-17的相关性。方法

58例2型糖尿病患者进行汉密尔顿抑郁量表测评、临床资料收集及统计，随后分为三组:正常对照(NC)组，2型糖尿病(T2DM)组和2型糖尿病伴抑郁症(T2DM+YY)组;清晨空腹取血，ELISA法检测血清中IFN-γ、IL-4和IL-17的水平。结果与NC和T2DM组相比，T2DM+YY组IFN-γ、IL-4水平明显降低(P＜0.05) ;而IL-17水平明显升高(P＜0.01)。结论糖尿病合并抑郁症后加重了Th1/Th2失衡程度，加重了Th17诱导的炎症反应。糖尿病伴抑郁症患者体内的免疫抑制和免疫激活同时并存，免疫功能的变化与糖尿病伴抑郁症患者发病密切相关。

〔关键词〕2型糖尿病伴抑郁症; Th1/Th2/Th17;细胞因子

1黑龙江省医院

第一作者:李培育(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事神经系统疾病研究。

糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三大非传染病。糖尿病患者需终生服药，加之严格的饮食控制及对严重并发症的恐惧和药物治疗的巨大支出对每个糖尿病患者造成了严重的心理负担，因此糖尿病继发抑郁为糖尿病常见的一种伴发病。研究表明〔1，2〕，糖尿病抑郁症的发病率是健康人的2～3倍，严重影响患者血糖的控制及生活质量，不利于糖尿病的治疗和康复。糖尿病的发病涉及遗传、环境及自身免疫等多个方面，具体病因尚未明确，研究〔3〕显示糖尿病的发病可能与Th17 等CD4+淋巴细胞亚群失衡密切相关。糖尿病患者出现抑郁不良情绪严重影响了自身的糖代谢功能〔4〕。本研究对糖尿病合并抑郁症的相关免疫学方面进行探讨。

1　资料与方法

1.1一般资料2012年6月至2014年6月我院内分泌科门诊及住院部收治的糖尿病患者共58例，病程均超过2年。其中2型糖尿病合并抑郁症患者28例为T2DM+YY组，2型糖尿病非抑郁症患者30例为T2DM组。10名随机招募健康志愿者为NC组。见表1。

1.2纳入标准糖尿病诊断标准采用中华医学会糖尿病学会于1999年通过的《糖尿病新的诊断与分型》标准:即符合空腹血糖(FPG)＞7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PG)＞11.1 mmol/L。“多饮、多尿、多食、体重下降”症状不明显者需在另一天测定以确诊。抑郁诊断参照《中国精神疾病分类与诊断标准》(第2版)，汉密顿抑郁量表(HAMD) : 24项≥20分且≤35分者。入组前3个月未服用过任何抗精神病药物及中药制剂;自愿接受临床试验且预测依从性较好者。排除标准:①其他严重躯体疾病;②离异、寡居者;③双向性情感障碍和精神分裂症患者;④精神疾病的既往史及家族史;⑤智能障碍不能正确回答量表条目者;⑥目前滥用酒精药物者或应用精神活性物质者。

表1　3组临床资料特点(±s)

表1　3组临床资料特点(±s)

临床指标　T2DM组(n=30) T2DM+YY组(n=28) NC组(n=10) 男/女(n)　19/11　10/18　6/4平均年龄(岁)　 46.3±10.5　 42.1±6.5　 39.9±6.2糖化血红蛋白(％)　 8.6±1.7　 10.3±2.3　 5.2±0.7

1.3标本采集取清晨空腹静脉血3 ml，肝素抗凝，收集血液后，以1 358 r/min离心10 min，将血清和红细胞迅速小心分离，将血清置于EP管，置-8℃冰箱待检。

1.4细胞因子检测用双抗体夹心ELISA试剂盒检测外周血干扰素(IFN) -γ、白细胞介素(IL) -4和IL-17水平，按试剂盒说明操作，酶标仪测定450 nm处吸光度(A)值。以试剂盒提供的标准品测定结果绘制标准曲线，计算细胞因子含量。

1.5统计学方法应用SPSS11.5统计学分析软件进行单因素方差分析。

2　结果

2.1血清IFN-γ水平与NC组〔(358.09±39.74) pg/ml〕相比，T2DM组〔(302.65±60.85) pg/ml〕和T2DM+YY组IFN-γ水平〔(275.35±49.84) pg/ml〕明显降低(P＜0.05) ;而T2DM组与T2DM+YY组IFN-γ分泌水平有显著性差异(P＜0.05)。

2.2血清IL-4水平与NC组〔(30.9±5.19) pg/ml〕相比，T2DM组IL-4水平〔(36.08±6.19) pg/ml〕明显升高(P＜0.05)，而T2DM+YY组IL-4水平〔(26.61±3.76) pg/ml〕低于NC组; T2DM组与T2DM+YY组，IL-4分泌水平有显著性差异(P＜0.01)。

2.3血清IL-17水平与NC组〔(20.09±1.98) pg/ml〕相比，T2DM组〔(24.06±3.32) pg/ml〕和T2DM+YY组IL-17水平〔(32.47±6.06) pg/ml〕明显升高(P＜0.01) ;而T2DM组与T2DM+YY组比较，IL-17分泌水平有显著性差异(P＜0.01)。

3　讨论

2型糖尿病的发生是多因素、多步骤的一个过程，患者因分泌免疫网络调节失控而引起糖代谢紊乱，大量代谢产物的累积可导致机体免疫功能异常，而异常免疫应答又可加重病情发展。因此，病理性免疫反应可能是糖尿病致病机制之一。诸多研究也发现，抑郁症的临床状态与免疫应答的异常相关联，抑郁症患者体内存在着广泛的免疫抑制和免疫激活。

研究多种代谢紊乱造成的细胞因子的改变，从一个侧面反映了糖尿病发生的病理、生理机制。许多学者〔5，6〕对抑郁症血清和脑脊液进行了多种细胞因子检测，倾向于认为抑郁症中存在细胞因子浓度异常，但其改变的方向和程度不完全一致，其结果差异较大。抑郁症病人的免疫功能在一些方面表现降低，但在另一些方面表现激活。

文献报道，初始CD4+细胞在不同细胞因子作用下可分化为功能不同的效应T细胞(Th细胞)，Th细胞又分为Th1、Th2 及Th17〔7〕三个亚群，Th1细胞群主要分泌IFN-γ，TFN-α及IL-2等细胞因子，介导细胞免疫反应、迟发型超敏反应(炎症反应) ; Th2细胞群主要表达IL-4、IL-10及IL-13等，主要增强B细胞介导的体液免疫应答; Th17可分泌IL-17、IL-21和IL-22等，在促炎症反应和自身免疫病中发挥重要作用〔8〕。生理条件下，机体Th1/Th2/Th17细胞处于动态平衡状态，疾病状态下平衡被打破，Th1/Th2/Th17细胞所致不同优势免疫应答与疾病的发生、发展及其预后有关。本实验结果证明糖尿病及糖尿病伴抑郁症患者体内存在广泛的免疫抑制。糖尿病患者外周血中IL-17水平显著增加，可能与Th17通过释放IL-17、IL-23等炎症因子，调节诸多炎症因子水平，放大炎症反应，引起胰岛β细胞的损伤和死亡相关〔9〕;而糖尿病伴抑郁症患者外周血中IL-17水平增加更明显，可能与抑郁症的发病伴有细胞介导的免疫激活现象引起更严重的炎症反应相关〔10〕。

4　参考文献

1 B1azer D，Williams CD.Epidemiology of dysphoria and depression in the elderly〔J〕．Population Am J Psychiat，1980; 137(3) : 439-44．

2 Williamson GM，Schulz R．Pain activity restriction，and symptoms of despresion community community-residing elderly adults〔J〕．J Gerontol，1992; 47(6) : 367-72.

3赵汝星．CD4+T细胞亚群在肥胖、2型糖尿病及其并发症中的作用及机制研究〔D〕．济南:山东大学博士学位论文，2014．

4刘宇.2型糖尿病伴抑郁症状患者中西医结合社区干预效果研究〔D〕．中南大学，2010.

5 Johnson JD，Campisi J，Sharkey CM，et al．Catecholamines mediate stressinduced increases in peripheral and central inflammatory cytokines〔J〕．Neuroscience，2005; 135: 1295-307．

6 Bierhaus A，Wolf J，Andrassy M，et al．A mechanism converting psychosocial stress into mononuclear cell activation〔J〕．Proc Natl Acad Sci USA，2004; 100: 1920-5．

7 Zhong X，Gao W，Degauque N，et al.Reciprocal generation of Thl/Thl7 and T(reg) cells by B1 and B2 B cells〔J〕．Eur J Immunol，2007; 37(9) : 2400-4.

8 Bettelli E，Kom T，Kuchroo VK.Th17: the third member of the effector T cell trilogy〔J〕．Curr Opin Immunol，2007; 19(6) : 652-7.

9杜爱民，曾姣娥，宁尚侠.2型糖尿病患者Thl7细胞检测及其临床意义〔J〕．临床荟萃，2010; 25(6) : 495-7.

10Nunes-de-Souza V，Nunes-de-Souza RL，Rodgers RJ，et al．5-H Tzrecept or activation in the midbrain periaqueductal grey(PAG) reduces anxietylike behavior in mice〔J〕．Beha V Brain Res，2008; 187(1) : 72-9.

〔2014-06-27修回〕

(编辑苑云杰)

通讯作者:毕胜(1981-)，女，博士，主治医师，主要从事神经免疫学研究。

基金项目:黑龙江省卫生厅项目(No．2013235) ;佳木斯大学校级青年基金项目(No．Sq2013-022)

〔中图分类号〕R749.4

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015) 16-4559-02;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.062