转氨酶轻度升高和正常HBV感染者年龄、HBeAg与肝活检分析

李静 孝奇 李昱晓 尹书梅

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染后可引起机体对HBV无或低免疫应答，造成HBV在体内的持续存在和复制，长时间病毒活动可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化和肝癌。慢性HBV DNA感染者的治疗最关键、最重要的治疗是抗病毒。在抗病毒过程中我们发现部分患者出现HBV DNA甚至HBeAg阴转，但还有一部分人未能达到预期效果。对于丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高和正常慢性乙型肝炎感染者部分发展为肝硬化，研究发现慢性HBV感染者大多数存在不同程度的肝脏炎症，甚至纤维化［1，2］。在发展成肝硬化漫长过程中因素众多，我们对ALT轻度升高慢性HBV感染者1 124例进行肝脏病理特征，探讨与年龄、HBeAg分析，总结肝硬化影响因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2005年1月至2013年12月门诊收治患者1 124例，男870例，女254例;平均年龄(33±13)岁;诊断符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准［3］。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，ALT为(1～2)×ULN和正常慢性HBV感染者。

1.2.2 排除标准:①既往1年内接受过抗病毒治疗或使用过降酶药物;②合并其他肝炎病毒感染;③合并严重的心、脑、肾疾病及自身免疫性疾病。

1.3 血生化指标 所有患者为当日门诊就诊患者，治疗后1周内抽空腹不抗凝静脉血5 ml，检测ALT等生化指标。使用OLMPUS AU400全自动生化分析仪，试剂由上海长征医学科学有限公司提供。

1.4 肝组织病理学检查 穿刺前准备，患者常规检测血小板，符合正常标准后开始行肝脏穿刺术。超声引导下，使用弹射式组织穿刺枪，标本长度均在1.5～2.5 cm，病理标本用10%中性甲醛溶液固定，石蜡包埋，常规制片，苏木素-伊红、Masson、网状纤维染色，光学显微镜多视野观察。肝组织病理学诊断标准参照2000年《病毒性肝炎防治方案》中的慢性肝炎病理分级、分期标准，将炎症活动度(G)划分为0～4级，纤维化程度(S)划分为0～4期。

1.5 血清肝炎标志物检测 采用酶联免疫吸附(ELISA)分析方法检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，试剂盒由上海科华生物工程有限公司提供。

1.6 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用方差分析或t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALT轻度升高HBV感染者按年龄HBeAg与肝活检分组比较 ALT轻度升高和正常慢性HBV感染者共1 124例。将所有病例按HBeAg阳性和阴性分为2组，分别将这2组按ALT正常和(1～2)×ULN分为4组，再分别将这4个小组按炎症分级＜2级水平和≥2级水平分为8个分组，观察年龄＜40岁和≥40岁所占比例情况，＜40岁、HBeAg阳性、ALT正常组患者肝组织炎症分级以G＜2为主(68.13%)，其他＜40岁组患者肝组织炎症分级均以G≥2为主，各组所占比例分别为64.82%、53.04%，68.54%;≥40岁组所占比例分别为65.31%、84.13%、48.15%、93.55%;与＜40岁组比较，差异有统计学意义(χ2值分别为241.5、137.1、110.5、81.5，P＜0.05)。见表1。

表1 ALT轻度升高HBV感染者按年龄、HBeAg与肝活检分组比较 例(%)

2.2 ALT轻度异常的HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性HBV携带者比较 将所以病例分为HBeAg阳性组和HBeAg阴性2个组，2组按ALT正常和(1～2)× ULN分为4个小组，观察炎性分级和纤维分期情况。

HBeAg阳性患者中ALT正常和(1～2)×ULN组炎性分级和纤维分期差异有统计学意义(t值分别为-3.005、-4.626，P＜0.05)，HBeAg阴性患者中ALT正常和(1～2)×ULN组炎性分级和纤维分期差异无统计学意义(t值分别为-0.943、-1.352，P＞0.05)。见表2。

表2 HBeAg阳性组和阴性组HBV感染者肝脏病理比较 ±s

表2 HBeAg阳性组和阴性组HBV感染者肝脏病理比较 ±s

指标 HBeAg阳性(n=746) G S HBeAg阴性(n=378) G S ALT正常2.16±0.41 1.70±0.81 2.56±0.79 2.56±1.10 (1～2)×ULN 2.45±0.68 2.45±0.85 2.70±0.84 2.82±0.96 t值-3.005 -4.626 -0.943 -1.352 P值0.004 0.00 0.35 0.18

2.3 年龄与炎性分级、纤维化分期进行相关分析 将所有病例的炎症分级纤维分期与年龄进行相关分析，相关系数为0.316、0.198(P＜0.05)。

将病例分为＜40岁组和≥40岁组，2组中年龄与炎症分级和纤维分期进行相关分析，相关系数为0.306、0.312、-0.170、-0.030，P值分别为＜0.05、＜0.05、＞0.05、＞0.05。

3 讨论

HBV感染后可引起机体对HBV无或低免疫应答，造成HBV在体内的持续存在和复制，长时间病毒活动可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化和肝癌。我国慢性乙肝病毒携带者已达1.2亿左右，控制慢性HBV感染者的病情已经成为严重的社会和公共卫生问题。慢性HBV DNA感染者的治疗最关键、最重要的治疗是抗病毒。在抗病毒过程中我们发现部分患者出现HBV DNA甚至HBeAg阴转，但还有一部分人未能达到预期效果。2012年《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》明确提出，对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙性肝炎(CHB)患者治疗的适应证主要考虑三方面:血清HBV DNA水平、血清转氨酶水平、组织学分级及分期;还应考虑患者年龄、健康状况以及抗病毒药物的可获取性［4］，抗病毒适应证要求丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥正常值上限(ULN)2倍，但对于ALT在正常上限1～2倍的CHB患者是否应抗病毒治疗目前未达到统一意见。APASL、AASLD及我国慢性乙型肝炎指南［5-7］均指出:肝组织病理学显示Knodell HAL≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。HBeAg阳性、HBVDNA＞2 000 U/ml、年龄大、男性、转氨酶水平高均是发生肝硬化、肝细胞癌的危险因素［7］，我们将ALT轻度升高和正常慢性HBV感染者共1 124例，将所有病例按HBeAg阳性和阴性分为2组，分别将这两组按ALT正常和(1～2)×ULN分为4个小组，再分别将这4个小组按炎症分级＜2级水平和≥2级水平分为8个分组，观察年龄＜40岁和≥40岁所占比例情况，研究结果显示，HBeAg阳性ALT正常＜40岁和≥40组有31.8%、65.31%的患者肝脏炎症分级＞G2，HBeAg阳性(1～2)×ULN中＜40岁和≥40组有64.82%、84.13%的患者肝脏炎症分级＞G2，HBeAg阴性ALT正常＜40岁和≥40组有53.04%、48.15%的患者肝脏炎症分级＞G2，HBeAg阴性1～2×ULN中＜40岁和≥40组有68.54%、93.55%的患者肝脏炎症分级＞G2。因此，转氨酶轻度升高和正常的慢性HBV感染者中年龄随着年龄增大和转氨酶增加肝脏炎症和纤维化程度逐渐加重，年龄≥40岁后，不论HBeAg阳性还是阴性慢性HBV感染者，在患者不接受肝脏穿刺情况下，可建议患者抗病毒治疗，防止遗漏符合抗病毒条件的患者。

随着HBV感染病程的延长，肝脏炎症和纤维化程度不断发展加重［8］。发展为肝硬化、肝细胞癌漫长过程中受许多因素影响，年龄是成为重要影响因素，尤其是40岁以上患者［6］，应若素等［9］对转氨酶正常和轻度升常的慢性HBV感染者肝组织病理特征进行研究，发现转氨酶正常的患者肝脏炎症、纤维化程度均与年龄呈正相关，转氨酶轻度异常的患者肝脏炎症、纤维化程度与年龄呈负相关。本研究发现HBeAg阳性患者年龄超过40岁G≥2所占比例明显增多，HBeAg阴性患者在ALT正常组中G≥2所占比例没有明显增加，在ALT异常组中G≥2所占比例明显增加。所以对于HBeAg阳性慢性HBV感染者年龄超过40岁后肝组织的炎性分级和纤维分期逐渐加重，并且明显高于小于40岁，而对于HBeAg阴性这部分患者，随着年龄的增加肝组织病理并没有明显提高，只有在(1～2)×ULN慢性HBV感染者纤维分期有明显变化，同时炎症分级和纤维分期与年龄总体有相关性，将年龄按40岁分为＜40岁组和≥40岁组，2组分别与炎症分级和纤维分期进行相关分析，＜40组随着年龄增加炎性分级与纤维分期逐渐加重，而≥40岁组随着年龄增加炎症分级逐渐加重，但≥40岁组纤维分期无相关性。

HBeAg是慢性HBV感染者体内重要的免疫耐受因子，一般情况下它的存在说明患者体内具有病毒高复制，机体免疫应答低［10］。纤维化分期有着较高的相关性，陈恩强等［8］亦认为随着肝脏纤维化的加重，血清、HBeAg阳性率有逐渐减少的趋势。汤雄等［11］对171例、HBeAg阳性和、HBeAg阴性CHB患者进行肝组织病理学对比分析，发现、HBeAg阳性CHB患者重度炎症的发生率高于、HBeAg阴性患者，而纤维化程度无差异。吴丽萍等［12］则认为转氨酶正常的CHB患者中，HBeAg阴性者肝组织炎症和纤维化程度均重于HBeAg阳性者。经研究发现HBeAg阳性患者中ALT正常或(1～2)×ULN组炎性分级和纤维分期有差异。

血清转氨酶是指ALT和AST，它们主要存在于肝细胞内，血清中的ALT和AST含量极低，当肝细胞受到损伤时，细胞内的ALT或AST漏入血中。转氨酶是评价肝脏炎症坏死程度的较敏感指标，与肝脏疾病程度有着一定的关系［13，14］。本研究发现血清ALT和肝脏病理炎症分级有密切相关性，但ALT≤2 ULN慢性HBV感染者中不同ALT水平肝脏炎症程度及纤维化程度无统计学差别，原因可能是肝脏储备功能较强，此类患者免疫，反映尚未损伤肝细胞或是肝细胞破坏不明显时，血清转氨酶可以正常或只是轻度升高，但病情仍呈隐匿发展［15］。所有发展肝硬化由多种因素造成，慢性HBV感染者随着年龄、转氨酶增加肝脏炎症分级逐渐增加，转氨酶轻度升高和正常的慢性HBV感染者中年龄随着年龄增大和转氨酶增加肝脏炎症和纤维化程度逐渐加重，年龄≥40岁后，不论HBeAg阳性还是阴性慢性HBV感染者建议抗病毒治疗，因此密切随访肝脏病理、ALT、性别、年龄、HBV DNA水平对于适时选择抗病毒治疗时机有重要的指导作用。

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7 中华医学肝病学分会，中华医学会感染分会.中国慢性乙型肝炎防治指南(2010版).临床肝胆病杂志，2011，27:1-16.

8 陈恩强，何伶俐，王丽春，等.丙氨酸氨基转移酶低于2倍正常值的慢性乙肝患者肝组织学的改变.世界华人消化杂志，2008，16:2476-2481.

9 应若素，杨湛，陈燕宇，等.丙氨基转移酶水平正常与轻度升高慢性HBV感染者的肝脏病理学特征比较.中华肝脏病杂志，2012，20: 585-588.

10 郑专.e抗原阳性的乙型肝炎患者HBVDNA载量与HBsAg以及肝功能关系的研究.医学研究杂志，2012，41:164-166.

11 汤雄，袁涛，汪梦，等.171例HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者肝脏组织学的对比分析.实用临床医学，2011，12:8-9.

12 吴丽萍，张建军，杜瑞清，等.肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者血清HBeAg及HBVDNA与肝组织病理改变的关系.肝脏杂志，2009，14:269-271.

13 窦晓光.丙氨酸转氨酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染人群抗病毒治疗策略.中国实用内科杂志，2013，33:454-456.

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