肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭上市后监测的倾向指数研究*

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肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭上市后监测的倾向指数研究*

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目的应用倾向指数方法，观察肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的疗效。方法随机选择2200例慢性肾功能衰竭患者接受治疗，注射肾康注射液，疗程4周。应用倾向指数匹配法后，剂量60 m l组和剂量100 m l组共665例患者，以中心作为随机效应，建立非线性混合效应模型进行疗效评估。结果在均衡了体重指数、病情分级等重要预后因素后，剂量60 m l和剂量100 m l组在慢性肾功能衰竭疗效方面差异无统计学意义。结论肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭疗效确切，剂量60 m l和剂量100 m l疗效相当。

肾康注射液 慢性肾功能衰竭 倾向指数 非线性混合效应模型

慢性肾衰竭是由多种原因引起的患者肾脏弥漫性疾病的晚期表现。肾康注射液是由西安世纪盛康药业有限公司研发的国家中药二类新药，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿之功效，主治慢性肾功能衰竭属湿浊血瘀证。在Ⅲ期临床研究中，已完成了肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭100 m l组的研究，为了更广泛地考察其疗效和不良反应，改进给药剂量，我们开展上市后监测临床研究，对剂量60 m l组、80 m l组和100 m l组进行研究。

资料和方法

1．一般资料

从2006年2月入组至2008年8月入组结束，FAS数据集2200例，其中剂量60 m l组262例（11．91%），剂量80 m l组125例（5．68%），剂量100 m l组1813例（82．41%）。我们对剂量60 m l组和100 m l组共2072例患者（去除病情分级为其他的3例）进行研究。

2．用药安排

肾康注射液（西安世纪盛康药业有限公司研制生产）60～100 m l／次，1次／日，溶于10%葡萄糖300 m l中静脉滴注，20～30滴／分，疗程4周。所有病例在研究期间，不得使用对慢性肾功能衰竭有治疗作用的同类药品。

3．慢性肾功能衰竭疗效判定标准

疗效指标：慢性肾功能衰竭疗效。判定标准：根据治疗后症状积分、内生肌酐清除率（Ccr）和血肌酐（Scr）的变化分为以下四级：显效、有效、稳定和无效。

4．统计学分析

本研究为非随机临床研究，我们采用倾向指数（propensity score）卡钳匹配法来均衡组间基线［1－2］，对剂量60 m l组与剂量100 m l组进行1∶2的无放回（without replacement）卡钳匹配，卡钳设为倾向指数标准差的20%［3］。匹配完成后，对各剂量组慢性肾功能衰竭有效率之间的差异采用χ2检验进行比较。考虑到病例来自53个不同的中心，可能产生非剂量效应差异，我们以中心作为随机效应，建立非线性混合效应模型［4］，并与不考虑中心效应的结果进行比较。应用SAS 9．1统计软件Proc Nlm ixed模块进行分析。

结 果

1．基线分析结果

我们对剂量60 m l组和剂量100 m l组共2072例患者进行倾向指数匹配研究。匹配前，比较两组基线资料的均衡性，对分类变量采用χ2检验，连续型变量采用t检验，两组患者年龄等8个指标差异有统计学意义（P＜0．05），两组患者舒张压等3个指标差异无统计学意义。应用倾向指数方法对11个指标进行匹配后，两组共665例患者，其中剂量60 m l组为240例，100 m l组为425例。11个基线特征在组间均达到均衡，结果见表1。

表1 两组患者匹配前后基线资料的比较

2．慢性肾功能衰竭疗效比较

匹配前对两组慢性肾功能衰竭疗效进行比较，不考虑中心效应时，组间差别有统计学意义（P＝0．0025），将中心作为随机效应时，组间差别无统计学意义（P＝0．1603），结果见表2；匹配后对两组慢性肾功能衰竭疗效总有效率进行比较，不考虑中心效应时，组间差别无统计学意义（P＝0．5508），将中心作为随机效应时，组间差别仍无统计学意义（P＝0．1456），结果见表3。

表2 匹配前两组患者慢性肾功能衰竭疗效比较

表3 匹配后两组患者慢性肾功能衰竭疗效比较

讨 论

本研究通过倾向指数匹配法比较不同剂量组肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的疗效。由于试验是上市后监测的非随机化研究，不同剂量组间存在混杂因素，可能引起疗效评价结果的不确切。因此，若要对疗效做出正确评价，首先要均衡组间混杂因素。倾向指数方法在观察性研究中应用日益广泛［5］。倾向指数的主要目的是通过均衡暴露组和对照组间的协变量分布来控制组间偏倚，相当于对非随机化研究进行“事后随机化”，使其达到“接近随机化数据”的效果。

药理学研究表明，大黄酸、大黄素、黄芪皂甙等成分能有效延缓慢性肾功能衰竭的病程发展［6］，肾康注射液中黄芪、丹参、红花等均有活血化瘀，改善肾脏微循环，抑制肾脏纤维化的作用［7］。在均衡体重指数、病情分级等重要预后因素后，肾康注射液两个剂量组疗效无统计学差异，剂量100 m l组和剂量60 m l组疗效相当。本研究为使用肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭提供了新的治疗剂量选择，值得在临床上推广应用。

［1］D′Agostino RB．Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-random ized control group．Statistics in Medicine，1998（17）：2265-2281．

［2］王永吉，蔡宏伟，夏结来，等．倾向指数第一讲：倾向指数的基本概念和研究步骤．中华流行病学杂志，2010，31（3）：347-348．

［3］王永吉，蔡宏伟，夏结来，等．倾向指数第二讲：倾向指数常用研究方法．中华流行病学杂志，2010，31（5）：104-105．

［4］李丽霞，郜艳晖，张丕德，等．广义线性混合效应模型及其应用．现代预防医学，2007，34（11）：2103-2104．

［5］Austin PC．A critical appraisal of propensity-score matching in the medical literature between 1996 and 2003．Statistics in Medicine，2008（27）：2037-2049．

［6］李连朝，张福港．肾康注射液治疗慢性肾衰竭的临床观察．中国医药指南，2008，6（13）：116-117．

［7］张建伟，何华．肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭临床研究．中医学报，2012，27（8）：1018-1019．

（责任编辑：郭海强）

Using Propensity Score to Assess the Efficacy of Shenkang Injection in Treating Chronic Renal Failure：Post-marketing Surveillance

Wang Yongji，Dong Cheng，Ye Nan，et al．（MedicalDepartment，The309thHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy（100094），Beijing）

ObjectiveTo verify the efficacy of Shenkang injection on patients with chronic renal failure．Methods2200 patients with chronic renal failurewere recruited and received Shenkang injection between the dosage of 60 m l and 100 m l once daily for 4 weeks．Using propensity score for dosage，wewere able tomatch 665 patientswith dosage of 60 m l or 100 m l．We constructed nonlinearmixedmodel regarding center as random effect to assess the efficacy．ResultsThere is no significance difference between the dosage of 60 m l and 100 m l in the efficacy of chronic renal failure．ConclusionShenkang injection is a valid treatment in chronic renal failure．The dosage of 60 mlis sim ilar with the dosage of 100 mlin efficacy．

Shenkang injection；Chronic renal failure；Propensity score；Nonlinearm ixed model

国家自然科学基金资助（30800952，81001290）；解放军三○九医院院内课题

1．第四军医大学预防医学院卫生统计学教研室（710032）

2．解放军第三○九医院医务部

3．第四军医大学口腔医学院信息中心