国外压疮动物模型研究进展

李妍雁 综述；周晓兰 审校

（安徽省妇幼保健院 产三科，安徽 合肥 230000）

【文献研究】

国外压疮动物模型研究进展

李妍雁 综述；周晓兰 审校

（安徽省妇幼保健院 产三科，安徽 合肥 230000）

压疮；动物模型；研究进展

压疮 （pressure ulcer，PU）也叫压力性溃疡、褥疮，常发生于各种瘫痪、老年以及一些长期卧床的患者中，多见于骨隆突处。2007年，美国压疮顾问小组（National Pressure Ulcer Advisory Panel,NPUAP）[1]对压疮的定义和分期进行了更新，压疮是指局限在皮肤或皮下组织的损害，常发生于骨隆突处，与压力、摩擦力和（或）剪切力的作用有关。分为6期，除去以往被熟知的4期外，又增加了2期：即可疑深部组织损伤期（suspected deep tissue injure,SDTT）和不可分期压疮。

压疮的研究由来已久，但都是以临床性研究为主，基础性研究为辅，但是随着对压疮研究的深入后发现，有些问题仅仅进行临床性研究是远远不够的。动物模型作为现代生物医学研究中的一种非常重要的手段，一直以来发挥着重要的作用。1959年，Kosiak[2]制作了第1个压疮动物模型，此后便不断有后续的研究者在此基础上就压疮动物模型影响因素的各个方面进行研究，不断的优化压疮动物模型。这些研究大多集中在国外，国内的研究尚处于起步阶段，笔者从国外压疮动物模型制作的理论基础、动物的选择、制备和效果评价综述如下，为进一步的机制研究及临床预防、治疗研究提供参考。

1 制作压疮动物模型的理论基础

长期以来,压疮的形成学说不一，Daniel等[3]指出，压疮的发生实质上是组织受压毛细血管的血流被阻断后，进而导致局部组织的缺血、缺血性损伤的学说；Reddy等[4]指出，局部缺血阻碍了组织间液和淋巴液的流动,使代谢废物在损伤区域堆积,液体向组织间隙流动，形成水肿,最终导致压疮；此外，Michel[5]的研究形成了再灌注损伤理论。Sundin等[6]对猪和人的组织研究发现，缺血再灌注损伤产生的自由基与细胞损伤和压疮的发生密切相关。Boute等[7]的研究提出，细胞变形、细胞损伤与压疮产生有关的学说，使得近年来这一学说成为研究的热点。总之，压疮的形成机理主要包括局部缺血、营养和代谢[8]。压疮的发生受以下因素影响。

1.1 力的作用 局部皮肤的缺血主要与力的作用有关，主要包括压力、摩擦力和剪切力。有研究显示[9]，压力的大小与其作用时间呈抛物线关系,即较大压力产生压疮所需时间比较小压力短，长时间小压力与短时间强压力对组织产生损伤作用相同。除此之外，摩擦力和剪切力在压疮发生中的作用也不容小觑。剪切力会加重组织的缺血程度，而摩擦力则会损伤皮肤表面，加速压疮的形成。

1.2 营养和代谢 Holmes等[10]研究发现，低蛋白血症患者中75.0%发生了压疮，而对照组的发生率为16.6%。Fife等[11]报道指出，清蛋白水平≤35 g/L组压疮发生率为21.4%，＞35 g/L组为7.7%，所以作者推荐将清蛋白水平作为预测压疮的指标。当出现营养障碍的时候，机体就会出现负氮平衡、皮下脂肪减少和肌肉萎缩，此时一旦受压，由于缺乏肌肉与脂肪层的保护，很容易出现血液循环障碍而发生压疮。有研究者从细胞代谢障碍角度出发，认为外力作用使细胞变形通过引起细胞代谢障碍而导致局部组织的损伤。

2 压疮动物模型的制作研究进展

2.1 实验动物的选择 对压疮的基础性研究，多采用制备动物模型的方法进行。可用于压疮研究的动物有猪（包括小型猪）、猴、狗、绵羊、兔、大鼠、小鼠以及豚鼠等。由于与人体皮肤组织的相似性，目前使用较多的是大鼠、小鼠和猪。由于个体的差异性，对于压疮动物的选择应该是能够根据不同的研究需要、不同年龄的患者进行选择，而不仅仅特定在某一种动物。Nguyen[12]指出，对于年轻患者，因为皮肤紧致，可以选择猪进行研究；对于老年患者，由于皮肤松弛和菲薄，则可将大鼠作为首选。

所以，在动物的选择上面，应进行综合考虑，既要选用解剖、生理特点符合实验目的要求的，又要充分利用不同种系动物的特殊性。除此之外，造模的可复制性以及操作的复杂程度以及经费预算都应该作为选取动物时的参考指标。

2.2 压疮动物模型的制备

2.2.1 缺血损伤模型 压力垂直作用于皮肤，是“缺血性损伤学说”的直接始动因素，当外在压力高于毛细血管压时，毛细血管和淋巴管内的血流减慢,氧和营养的供应不足，造成代谢产物的堆积[13]，从而使压疮易于发生。

2.2.1.1 机械压力装置 早期的压疮造模大多采用此种方法，Kosiak[14]通过在狗坐骨结节和股骨转子处使用压缩空气驱动的装置来制作压疮模型，这种方法被众多研究者效仿。此方法操作简便，易于复制还能进行大规模研究。不过由于皮肤接触点不固定性使得造模结果缺乏稳定性，不能保证实验结果。

2.2.1.2 改良版机械压力装置 Salcido对Kosiak的方法进行了改进，制作出了改良版的机械压力装置，在他的试验中，利用计算机来对压力的大小进行连续监测从而控制压力[15]。该计算机装置由密封的闭合反馈系统来控制，对压力传感器返回的信息进行调节，从而保证一段时间内的皮肤压力不变；此外，存在于压力头上有超声多普勒血流仪探针，能同步监测皮肤血流的变化。虽然，此种造模方式准确可靠，但由于过于复杂且成本高，不利于进行大样本的研究。

2.2.1.3 磁铁压力法 Stadler等[16]通过用2个磁铁夹住实验动物背部皮肤的方法，复制出了对称的压疮创口。该方法除了需要给实验动物背部剃毛之外，没有额外的损伤。实验期间，动物可以自由活动、进食和饮水。由于操作简单，这种方法也被许多研究者模仿。

网络b若是接收到RLOC1的数据包，则会被其隧道路由器处理，而其他类型的数据包则会被遗弃，这也就表明网络b只能接收来自网络a的数据包，而向外输送的数据包也只有RLOC1数据包才能通过。反之，网络a同样如此。这两种网络之间的数据转发流程具体如下：

以上的各种利用各种不同的压力装置来复制压疮动物模型的方法，都是一次性地持续在一个部位上施压，不符合临床的实际情况，忽略了压疮发生的其他一些重要因素，因此仍然需要其他的一些研究进行补充和完善。

2.2.2 缺血再灌注损伤模型 随着研究的深入，压疮动物模型的复制也已从过去单独观察局部组织缺血在压疮发生的作用，转到缺血再灌注损伤的研究。缺血再灌注损伤理念认为，在局部组织缺血以后再次恢复血流时，会有大量自由基产生，会使得部分组织细胞功能代谢发生障碍，以及结构破坏的加重[17]，导致局部组织坏死发生压疮。这一学说也从某一角度解释了为什么临床上有些患者定时翻身（1次/2 h）的规则却发生了压疮。

2.2.2.1 浅部组织压疮模型 Sener等[18]通过在大鼠皮下埋置铁片，在皮肤外侧使用磁铁，利用磁铁间的吸引力来复制压疮模型；又通过间断性地移除磁铁，来模拟缺血再灌注循环损伤。虽然，这种方法简便易行，适合大规模的研究，但由于铁片与磁铁之间的组织为皮肤，并未涉及皮下肌肉层，而且压力也未影响到肌肉组织，因而此种实验方法就只能复制出早期压疮模型。

2.2.2.2 深部组织压疮模型 Wassermann等[19]也使用了同样的内置铁片外加磁铁的方法来复制压疮模型。但他的方法与前者的不同之处，在于将铁片埋入到了大鼠臀肌的下面，这样使得铁片与磁铁之间的压力同时既影响皮肤组织，又作用到了肌肉，因此也就能够复制出深部组织的压疮，更适合于临床实际研究的需要。除了内置铁片时大鼠均处于麻醉状态外的，在实验过程中大鼠处于清醒状态，模拟的压疮发生也更符合临床实际情况。

与其他研究使用大鼠不同，Niitsuma等[20]的研究中，使用日本白兔的耳垂部位来模拟压疮患者骶尾部压疮。作者通过在日本白兔的耳垂处使用由计算机控制的压力装置，施加50～300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的压强，然后使用缺血再灌注损伤的原理来制作压疮动物模型，由于此种装置包括了压力和观察两种装置，因而能够在整个实验过程中动态的观察到压疮从Ⅰ～Ⅳ期发展的过程，由于该装置由计算机控制压力，所以还能够精确地知道各期压疮发生的临界压力值。

2.3 结果判断 当造模过程结束以后，对于造模结果的判断同样非常重要，由于个体的差异性，每个人对伤口的严重程度的判断也会不一样，因此就需要一个比较客观的指标进行统一，方便临床的交流和学习。

2.3.1 THE NE1 WAT伤口评估标尺 The Ne1 Wat伤口评估标尺是一种比较客观的评估工具，它由一个横向和一个纵向的标尺组成，每个标尺上都有刻度标识和相对应的图片供参考，对于非专业的临床人员来说是一个评价压疮分期的有效指标[21]。

2.3.2 压疮状态评价量表 Bates-Jensen[22]的压疮状态评价工具（Pressure Sore Status Tool，PSST）可用于压疮愈合状态的评价，它包括上皮化、范围、深度、创缘、水疱、坏死组织的类型等13项标准，总分13～65分，分值越高表示压疮越严重，使用频率为每周1次。

2.3.3 压疮愈合过程评价量表 大浦武彦[23]的压疮愈合过程评价量表 （Assessment of PressureUlcer-Healing Process from a view of wound healing，PUHP）包括渗出液的量、感染性炎症、坏死组织、深度、肉芽组织、创面边缘、上皮形成、水疱及溃疡的表面积9个项目,总分为0～44分，分值越高表示压疮越严重,也是每周评估1次。此后，大浦武彦等[24]又对该量表的特征、使用方法等进行介绍，但未检索到对本量表信度、效度报道的相关文献。

使用压疮愈合评价量表和压疮状态评价及分类量表，能快速有效地评价压疮愈合的进程，而且对压疮的愈合过程具有较高的敏感性，不仅在动物试验中应用较好，而且也特别适合在临床工作中使用。但是，目前国内对于压疮伤口评估的量表利用有限而且容易忽视，需要引起注意。

3 展望

压疮是由多种因素共同作用导致的结果，相关研究发现其危险因素超过了100种[25]。目前比较经典的学说主要有3种：缺血性再灌注损伤学说、代谢障碍学说、细胞变性学说，其中缺血——再灌注损伤被认为是最重要的因素之一[26]。因此在模拟压疮发生的动物模型的研究之中大多采用该种致伤原理进行操作，这也比较符合临床实际情况，得出的结论也更适宜用于临床之中。此外在动物的选择上考虑到既要能模拟人体的皮肤组织的特点，又能够进行大规模的复制，进行设计严谨的随机对照试验，因此在进行压疮动物模型的选择上可以考虑使用豚鼠及裸鼠。

综上所述，压疮动物模型应根据研究目的选择合适的动物，在压疮的制备过程还相比较于国内的压疮动物实验研究，国外的研究起步较早，且发展较好，借鉴国外压疮的研究结果，在临床及实验研究中对其实用性、有效性进行分析，发展适合自己的压疮动物模型制备方法是护理研究者们需要关注的课题。

[1]Joyce B,Laura E,Ceorce T,et al.National Pressure Ulcer Advisory Panel’s Updated Pressure Ulcer Staging System[J].Urologic Nursing,2007,27(4):144-150.

[2]Kosiak M.Etiology of Decubitus Ulcers[J].Arch Phys MedRehabil,1961,42(1):19-29.

[3]Daniel R K,Priest D L,Wheatley D C.Etiologicfactors in Pressure Sores:An Experimental Model[J].Arch Phys Med Rehabil,1981,62(10):492-498.

[4]Reddy N P,Cochran G V.Interstitial Fluid Flow as a Factor in Decubitus Ulcer for Mation[J].J Bio mech,1981,14(12):879-881.

[5]Michel C C.Microvascular Permeability,Venous Stasis and Oedema[J].Int Angio l,1989,8(4 Suppl):9-13.

[6]Sundin B M,Hussein M A,Glasofer S,et al.The Role of Allopurinol and Deferoxamine in Preventing Pressure Ulcers in Pigs[J].Plast Reconstr Surg,2000,105(4):1408-1421.

[7]Bouten C V,Knight M M,Lee D A,et al.Compressive Deformation and Damage of Muscle Cell Subpopulations in a Model System[J].Ann Biomed Eng,2001,29(2):153-163.

[8]Burton M,Sundin M D,Magdy A H,et al.The Role of Allopurinol and Deferoxamine in Preventing Pressure Ulcers in Pigs[J].Plastic and Reconstructive Surgery,2000,105(4):1408-1421.

[9]Gebh Ardt K S.Pressure Ulcer Research:Where do We Go from Here?[J].Br J Nurs,2004,13(19):14-18.

[10]Holmes R,Macchiano K,Jhangiani S S,et al.Nutrition Know-how Combating Pressure Sores-nutritionally[J].Am J Nurs,1987,87(10):1301-1303.

[11]Fife C,Otto G,Capsuto E G,et al.Incidence of Pressure Ulcers in a Neurologic Intensive Care Unit[J].Crit Care Med,2001,29(2):283-290.

[12]Nguyen P K,Smith A L,Reynolds K L.A Literature Review of Different Pressure Ulcer Models from 1942-2005 and the Development of an Ideal Animal Model[J].Australas Phys Eng Sci Med,2008,31(3):223-225.

[13]Ma T D R.The Risk of Pressure Sores:A Conceptual Scheme[J].J Clin Nurs,1999,8(2):206-216.

[14]Kosiak M.Etiology and Pathology of Ischemic Ulcers[J].Arch Phys Med Rehabil,1959,40(4):62-69.

[15]Gunther R A,Clark M.The Effect of a Dynamic Pressure-Redistributing Bed Support Surface Upon Systemic Lymph Flow and Composition[J].J Tissue Viability,2000,10(3sup):10-15.

[16]Stadler I,Zhang R Y,Oskoui P,et al.Development of a Simple,Noninvasive,Clinically Relevant Model of Pressure Ulcers in the Mouse[J].J Invest Surg,2004,17(4):221-227.

[17]Ceelen K K,Stekelenburg A,Loerakker S,et al.Compression-induced Damage and Internal Tissue Strains are Related[J].J Biomech,2008,41(16):3399-3404.

[18]Sener G,Sert G,Ozer Sehirli A,et al.Pressure Ulcer-induced Oxidative Organ Injury is Ameliorated by Beta-Glucan Treatment in Rats[J].Int Immunopharmacol,2006,6(5):724-732.

[19]Wassermann E,van Griensven M,Gstaltner K,et al.A Chronic Pressure Ulcer Model in the Nude Mouse[J].Wound Repair Regen,2009,17(4):480-484.

[20]Niitsuma J,Yano H,Togawa T,et al.Experimental Study of Decubitus Ulcer Formation in the Rabbit Ear Lobe[J].J Rehabil Res Dev,2003,40(1):67-73.

[21]Young D L,Estocado N,Landers M R,et al.A Pilot Study Providing Evidence for the Validity of a New Tool to Improve Assignment of National Pressure Ulcer Advisory Panel Stage to Pressure Ulcers[J].Adv Skin Wound Care,2011,24(4):168-175.

[22]Bates-Jensen B M.The Pressure Sore Status Tool:An Outcome Measure for Pressure Sores[J].Top Geriatric Rehabil,1994,9(4):17-34.

[23]大浦武彦.ほか.創傷治療からみた新褥瘡経過表(大浦)[J].褥瘡会誌,2000,2(3):275-294.

[24]大浦武彦,菅原啓,羽崎達哉.創傷治癒からみた新じょくそう経過表[J].日本じょくそう学会誌,2000,2(3):275-294.

[25]Tweed C,Tweed M.Intensive Care Nurses’Knowledge of Pressure Ulcers:Development of an Assessment Tool and Effect of an Educational Program[J].Am J Crit Care,2008,17(4):338-346.

[26]Reid R R,Sull A C,Mogford J E,et al.A Novel Murine Model of Cyclical Cutaneous Ischemia-reperfusion Injury[J].J Surg Res,2004,116(1):172-180.

R47

A

10.16460/j.issn1008-9969.2015.21.023

2015-07-15

李妍雁（1991-），女，安徽合肥人，本科学历，护士。

[审校人简介]周晓兰（1969-），女，安徽合肥人，大专学历，主管护师。

陈伶俐]