诱发排卵前意外排卵

高军，徐艳文，贾梦希，周灿权

（中山大学附属第一医院生殖医学中心，广东省生殖医学重点实验室，广州 510080）

诱发排卵前意外排卵是指促排卵过程中在HCG 使用前出现一个或全部卵泡消失，孕酮（P）升高。发生的原因与早发LH 峰相关。

早发LH 峰是指在促排卵过程中，卵泡发育成熟前或卵泡未达注射HCG 标准前出现的内源性LH 峰。对于早发LH 峰的判断标准目前并不统一，多数学者认为是LH≥10U／L，血清P 值≥1.0ng／ml（3.2nmol／L）［1-5］。也 有 学 者 认 为 此 标 准 应 定 义 为LH≥12.4U／L，血清P值≥2.0ng／ml（6.4nmol／L）［6］。早发LH 峰引起过早排卵和黄素化，导致周期取消率增加，获卵率减少，妊娠率和种植率降低。因此应引起临床的重视。

一、非降调节周期中早发LH 峰

早发LH 峰多见于自然周期，发生率为14%～50%，由于没有进行垂体降调节，当优势卵泡形成后，逐渐增高的雌激素对下丘脑-垂体产生正反馈调节，诱导垂体FSH 和LH 峰的出现。文献报道在使用了拮抗剂的周期中因早发LH 峰出现提前排卵（定义为LH＞17 U／L 伴随E2水平下降和超声显示盆腔内游离液体）的比例约为0.34%［7］，与降调节周期的发生率相似。

二、降调节周期中早发LH 峰

在控制性超排卵中使用GnRH 激动剂（GnRHa）进行降调节可以促进卵泡发育的同步化，抑制内源性LH 峰，阻遏卵泡过早黄素化。长效GnRH-a单次注射即可达到垂体降调节的目的，但全量注射可能导致垂体过度抑制。目前临床上尝试将长效GnRH-a的 降 调 节 剂 量 减 低 至1.25 mg［8］甚 至1.0mg［9-10］，其目的是防止对卵巢反应的过度抑制，减少促排卵药物使用的时间和剂量。然而在不断的减量尝试过程中发现，GnRH-a对垂体-卵巢轴降调节作用呈现为剂量依赖性和个体差异性。据统计本院生殖中心2010年3月～8月在正常反应人群中使用0.375 mg长效GnRH-a方案促排卵中，出现早发LH 峰或提早排卵现象占34.3%（12／35），其中5例出现早发LH 峰，7例提早排卵［11］。GnRH-a短效长方案的给药模式是从黄体中期开始每日给予GnRH-a短效制剂0.05～0.1mg，在连续给药7～8d后GnRH-a血药浓度达到0.11μg／L水平，有效地抑制Gn合成和分泌［12］。由于短效长方案是每日持续使用GnRH-a，降调节效果稳定，极少出现早发LH 峰。

三、降调节周期早发LH 峰的原因

降调节周期早发LH 峰的原因总结如下：

1.降调节到取卵时间过长：抑制LH 峰的有效GnRH-a血药浓度为0.11μg／L，而长效全量、半量和短效GnRH-a 0.1mg／d给药的血药浓度分别为0.23、0.11和0.11μg／L。全量的长效GnRH-a注射1支可以在4周内使血药浓度维持在约0.23μg／L左右［12］，随着给药后时间的延长，GnRH-a的垂体抑制作用逐渐减退，高水平的雌激素正反馈诱发内源性LH 峰。

2.降调节剂量不足：我中心2014年使用0.375mg长效GnRH-a方案中有7例出现早发LH 峰或提早排卵现象，0.8mg长效GnRH-a方案中有6例出现早发LH 峰或提早排卵现象，由于降调节剂量不足，GnRH-a的垂体脱敏作用减弱。

3.诱发排卵到取卵时间过长，在取卵前卵泡已排出：虽然大多数学者均认为诱发排卵后34～36h取卵，卵母细胞成熟率及获卵率均较高，但临床上没有发生早发LH 峰及P 升高而在取卵时部分或全部卵泡排卵的情况仍有发生。这类患者在下一个周期缩短诱发排卵到取卵的时间可以获得卵母细胞。

4.取卵前同房：少数患者在取卵前同房，刺激导致提前排卵发生。

5.可疑垂体调节机制异常：促性腺激素峰值平抑 因 子（Gonadotropin Surge-attenuating factor，GnSAF）是卵巢颗粒细胞FSH 刺激产生的非类固醇因子，参与调节下丘脑-垂体-卵巢轴。通过拮抗E2对垂体的致敏作用调节内源性LH 峰的幅度，从而达到调节LH 的分泌，控制LH 的时间及预防卵泡过早黄素化的作用。正常情况下GnSAF 主要在小的生长卵泡中产生，在刺激周期直径＜11mm 的卵泡，自然周期6～8mm 的卵泡中GnSAF 的生物学活性最高。在优势卵泡形成后，小卵泡减少，GnSAF降低，对垂体的抑制减弱，卵泡E2的峰值正反馈诱导垂体FSH 和LH 峰的出现［13］。在卵巢储备下降或高龄妇女，卵巢局部的GnSAF 分泌减少，削弱了其拮抗血清E2对垂体致敏作用，导致低水平的E2值诱发LH 峰，小卵泡排卵［14］。

四、早发LH 峰对辅助生殖技术（ART）结局的影响

在GnRH-a长方案中使用超声对HCG 日、取卵日和移植日的子宫内膜形态进行分析后发现［15］，P≥2.8nmol／L（0.9ng／ml）组在取卵日和移植日内膜回声密度显著增加，而随着内膜回声增强，临床妊娠率下降［16］，因此推测P升高加速内膜向分泌期转变，导致胚胎与子宫内膜发育不同步。这一推测在供卵周期中得到了很好的验证，在一篇包含240个供卵周期的研究中发现，早发LH 峰（定义为P≥3.8nmol／L）并不影响卵母细胞质量，P 升高组的临床妊娠率和流产率与无P 升高组没有显著性差异［17］。一 篇 超 过60 000 个 周 期 的Meta 分 析 表明，早发LH 峰引起的P升高对新鲜周期移植的妊娠结局带来不利影响，但是对冷冻周期和供卵周期没有影响，提示早发LH 峰对ART 的影响主要在内膜［18］。国内华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心统计了2002年1 月～2006 年12 月使用GnRH-a长方案的2 676个周期，其中HCG 日LH＞10U／L的周期有23个，新鲜周期临床妊娠率39.13%，与整体的临床妊娠率38.17%没有显著差异［19］。因此早发LH 峰的出现还要结合是否伴随着P的升高，如仅仅是LH 升高，P 升高不明显，移植后仍然可以获得妊娠［20］。

五、促排卵过程中出现早发LH 峰的处理

早发LH 峰的出现往往是无法预料的，有的情况下血、尿LH 峰的监测都没有提示有LH 峰出现，但临床观察到卵泡消失和P升高，提示LH 峰的发生突然并且短暂（隐匿性LH 峰），临床可根据血清LH、E2和P的水平给予不同处理，以最大限度地降低早发LH 峰对助孕结局的不良影响。

1.血清LH 升高，E2未下降，P未升高，卵泡尚未排卵：这种情况多见于拮抗剂周期或降调节剂量不足的长方案周期，高水平的E2诱发LH 峰的出现，尚处于LH 峰上升支，卵泡未排，E2未下降，P未升高。若为拮抗剂周期尚未开始加拮抗剂的立即给予GnRH-ant注射，已经使用拮抗剂的可考虑拮抗剂剂量增加一倍；若为长方案可立即给予GnRH-ant抑制LH 的升高，继续本周期治疗。

2.血清P升高，LH 未升高，E2未下降，卵泡尚未排卵：单纯的P升高不伴随着雌激素的下降和排卵，其原因与多卵泡发育、LH 水平过低或者FSH水平过高有关［21］，可根据卵泡大小，雌激素升幅和促排卵时间等综合考虑是否给予诱发排卵，由于P升高对内膜容受性产生不利影响，多数中心采用取卵后胚胎冷冻的方法。

3.血清LH 和P 均升高，部分或全部卵泡消失：LH 和P均升高表明出现了早发LH 峰并伴有卵泡黄素化，对胚胎和内膜均有不利影响。此时应立即注射GnRH-ant并动态观察卵泡发育［19］：（1）E2下降超过30%，P≥6.3nmol／L，立即诱发排卵，24h后取卵，若获得可移植胚胎，考虑高水平P对内膜的影响，建议全胚冷冻；（2）E2无下降，P＜6.3nmol／L，按照常规诱发排卵及取卵，可进行胚胎移植；（3）E2无下降，P≥6.3nmol／L，按照常规诱发排卵及取卵，全胚冷冻。

4.无血清LH 或P 的升高，取卵前发现部分或全部卵泡已排卵：尽管有排卵，剩余未排卵泡仍然可取卵，但要与患者充分沟通，告知相应风险。穿刺取出剩余卵泡，如有后穹窿积液也应一并取出，送培养室观察有无卵母细胞，并记录颗粒细胞的量及性状。查对患者注射HCG 至取卵的时长，询问患者术前有无同房等诱因，如有胚胎可进行新鲜胚胎移植。

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