高反应人群应用拮抗剂方案就可避免OHSS发生吗？

孙赟，朱琴玲

（上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学科，上海 200135）

理想的个体化促排卵方案其目标是获得合适的获卵数、胚胎数以及最佳的妊娠结局，同时又能够避免发生中、重度卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。欧洲人类生殖与胚胎学会（ERHRE）将辅助生殖技术（assist reproductive technology，ART）助孕成功定义为无OHSS发生的临床妊娠，单胎妊娠以及足月健康活产儿。目前通过控制胚胎移植的数目可以降低多胎率，但OHSS仍然是ART 中具有潜在生命危险的医源性并发症。据统计，在控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）过程中，中、重度OHSS发生率为3%～6%［1］，而在卵巢高反应人群中［多囊卵巢综合征（PCOS）等］，OHSS 发生率可高达14%～16%，如何控制和降低卵巢高反应人群中、重度OHSS发生率是临床医生最关注的问题之一。1998年，拮抗剂开始应用到COH 中，与激动剂长方案相比，2011 年来源于Cochrane数据库的文献显示拮抗剂方案重度OHSS 发生相对危险度下降57%，因OHSS导致住院的风险下降54%。循证医学Ia 级证据显示拮抗剂方案降低重度OHSS风险、减少因OHSS 住院、减少中断FSH（coasting）、取消周期等二级干预［2］。因此拮抗剂方案在卵巢高反应人群中的使用日益增加，但拮抗剂方案是否能完全避免OHSS的发生，与临床医生对卵巢反应性的评估、促性腺激素（Gn）起始剂量与剂量调整、诱发排卵以及黄体支持的选择密切相关。

一、卵巢高反应的定义与评估

卵巢高反应是指卵巢对常规Gn 剂量过度反应，由于多卵泡募集、发育，雌激素异常增高，导致生殖系统乃至全身应激状态的变化。目前对于卵巢高反应并没有统一的衡量标准，一般认为获卵数≥15～20个或者HCG 日E2≥11 010～18 300pmol／L 为卵巢高反应［3-4］。目前国内最常用的标准为HCG日E2＞11 010pmol／L或获卵数＞15个［5］。

在COH 之前，识别出卵巢高反应并确定合适的促排卵方案和Gn起始剂量是降低OHSS发生率的关键。预测卵巢反应的指标包括年龄、抗苗勒管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）、基础内分泌状态等。研究报导AMH＞3.36ng／ml，AFC＞14个可预测为卵巢高反应，是OHSS 发生的高危因素［6］；卵巢储备与年龄密切相关，研究报道年龄＜33岁是OHSS的高危因素［3］；同时卵巢高反应还与PCOS以及B 超多囊卵巢（PCO）表现、低体重、低体重指数以及既往卵巢高反应、OHSS发生史相关。目前研究表明AMH 以及AFC 是评价卵巢高反应以及OHSS高危人群敏感性、特异性最佳的指标［7］。

二、拮抗剂方案Gn起始剂量、Gn类型与剂量调整

在PCOS人群中，与长方案相比，应用拮抗剂方案可以显著降低OHSS的发生率以及因OHSS发生的周期取消率，但拮抗剂方案并不能完全消除OHSS的发生，不恰当的Gn使用仍然可以导致多卵泡发育，潜在的OHSS 风险不可避免。合适的Gn起始剂量以及剂量调整是避免OHSS发生的关键因素之一。

在COH 中，通常依据预测卵巢反应的预测指标选择合适的Gn起始剂量。在一项大型回顾性研究中，单独依据AMH 决定Gn起始剂量，当AMH＞4ng／ml时，采用150IU HMG 促排，其与根据年龄、基础FSH 制定Gn起始剂量相比，不仅可以增加胚胎移植率、临床妊娠率和活产率，而且可以显著降低OHSS的发生率［8］。在另一项多中心随机对照研究中，单纯依据AFC 决定Gn起始剂量，与固定起始剂量150IU 对照组相比，可以显著降低OHSS的发生率［9］。这些研究均提示单独应用AMH 或AFC 指导Gn 起始剂量可以降低OHSS的发生，但目前对于高危患者AMH、AFC 的临界值尚无统一标准，因此单一指标尚不能独立指导临床确定Gn起始剂量。目前临床普遍使用多个变量指标（AMH、AFC、基础FSH、年龄和体重等）综合评估卵巢储备功能，协同制定个体化的Gn 起始剂量［7］。

临床常用Gn类型为重组FSH（rFSH）和尿人绝经期促性腺激素（uHMG）等，不同Gn类型是否对OHSS产生影响亦存在争议。2008年，Coomarasamy等［10］纳入7项随机对照试验（RCT）研究，共2 159名 患 者 比 较uHMG 和rFSH 在IVF 中 的 疗效，发现两种Gn类型的IVF 结局以及OHSS的发生均无显著差异。

在COH 中，常用卵泡数目和E2水平评估促排卵效果，当直径≥11 mm 的卵泡数目≥14个和／或血清E2＞11 010～18 300pmol／L，可预测为卵巢高反应，此时应适当降低FSH 剂量，并且避免在HCG日添加FSH［11］，从而降低OHSS 的发生。同时还有研究表明在晚卵泡期降低FSH 剂量而添加重组LH（rLH）75单位可以显著降低OHSS发生率［12］。晚卵泡期添加rLH 降低OHSS 发生机制可能与LH 受体在优势卵泡的生长中显著增加相关［13］，添加外源性LH 可以与主导卵泡颗粒细胞LH 受体结合，促进大卵泡成熟，并诱导小卵泡闭锁，从而能够降低OHSS的发生。

三、拮抗剂方案中诱发排卵药物类型的选择

HCG 诱发排卵是临床上的常规用药，其能诱发卵母细胞的最后成熟和促发排卵。HCG 半衰期长，持续时间约为7d，能够刺激卵巢释放血管活性物质血管内皮生长因子（VEGF）等多种血管活性因子，在OHSS的发生中起了关键性的作用。高反应人群选择拮抗剂方案时采用HCG 诱发排卵，并不能完全避免OHSS的发生，其中重度OHSS的发生率为2%～15%［14-16］。OHSS的发生与HCG 诱发排卵剂量密切相关。常规HCG 诱发排卵剂量为5 000～10 000IU。对于卵巢高反应者，文献报道2 500～5 000IU 是安全有效的诱发排卵剂 量［17］。研究表明HCG5 000IU 与10 000IU 相比，能够促进卵母细胞的最后成熟，但并不影响获卵率、受精率、妊娠率以及活产率［18］。提示适当降低HCG 剂量对卵母细胞和胚胎质量并无不良影响，但能显著降低OHSS的发生率。2013年，Chen 等［19］的回顾性临床研究表明HCG 最低有效剂量为2 000～3 300IU。

拮抗剂方案也可以采用GnRH-a 诱发排卵。拮抗剂的特点是竞争性结合垂体细胞表面GnRH受体，并不导致受体的耗竭，使用后即时产生抑制效应，抑制Gn的分泌，对LH 的抑制呈剂量依赖性，其抑制作用可以被大剂量的GnRH 所逆转。因此，拮抗剂方案可以选择GnRH-a诱发排卵，逆转拮抗剂对垂体的抑制作用，促发垂体产生LH 峰，诱发卵泡的最后成熟。早发OHSS的发生主要与外源性HCG 应用相关，GnRH-a代替HCG 诱发排卵可以显著降低甚至完全避免早发型中、重度OHSS 发生，但并不能避免妊娠产生的内源性HCG 导致晚发型OHSS的发生。为避免早发和晚发OHSS 的发生，可以采用拮抗剂方案联合GnRH-a 诱发排卵，同时进行全胚冷冻或者卵母细胞冷冻，尤其适用于既往有重度OHSS病史的患者、高危OHSS的卵巢高反应周期以及赠卵的IVF供者。在2 077个供卵周期中，采用HCG 诱发排卵时中、重度OHSS发生率为1.26%，而GnRH-a诱发排卵组未见1 例OHSS发生［20］。

在拮抗剂方案中，GnRH-a 联合低剂量HCG（1 000～2 500IU）共同诱发排卵，既能改善单独GnRH-a诱发排卵导致鲜胚移植周期临床妊娠率低，同时与单独HCG 诱发排卵相比，可以显著降低中、重 度OHSS 发 生 率［21］。但 需 要 注 意 的 是，GnRH-a联合低剂量HCG 共同诱发排卵方案给予了小剂量HCG，不能完全避免中、重度OHSS 发生。对于OHSS高风险的周期，单独予GnRH-a诱发排卵是最安全可靠的措施。

rLH 可模拟自然生理LH 峰，促进卵母细胞的成熟。rLH 无HCG 活性，可降低OHSS发生风险，但其可能会降低临床妊娠率，成本-效益差，未能在临床中广泛应用。

四、拮抗剂方案中黄体支持的选择

2014年，Cochrane数据库纳入14 篇RCT 研究，比较分析GnRH-a诱发排卵和HCG 诱发排卵在拮抗剂方案中的应用，Meta分析提示GnRH-a诱发排卵可以显著降低OHSS发生率，但与HCG 诱发排卵相比，新鲜胚胎移植周期活产率低、流产率高［22］。单独GnRH-a诱发排卵时黄体功能不足，子宫内膜容受性降低，影响IVF 临床结局。因此在单独使用GnRH-a诱发排卵时鲜胚移植周期中，需要加强黄体支持：适当添加低剂量HCG 或者强化雌孕激素的使用，能够提高鲜胚移植周期临床妊娠率［23］。但对于OHSS高危的卵巢高反应患者，黄体支持应避免使用HCG。

在卵巢高反应患者中，应用拮抗剂方案可以显著降低OHSS的发生率，但不能完全避免OHSS的发生。正确识别和判断卵巢高反应患者，制定合适的Gn 起始剂量，选择GnRH-a 诱发排卵或降低HCG 诱发排卵剂量，可以有效地避免中重度OHSS的发生。

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