超排卵中血清孕酮升高

王美仙，邵小光

（大连市妇女儿童医疗中心，大连市辅助生殖技术中心，大连 116000）

孕激素（P）与雌激素和雄激素一样，均来自于胆固醇，P主要是在卵巢和肾上腺内合成，妊娠时也可由胎盘产生。月经周期中，卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）作用于颗粒细胞，促进细胞增殖，促使胆固醇向P 转化，所以颗粒细胞是产生P 的“制造商”［1］。卵泡膜细胞也能产生足够数量的P。P透过基底膜进入卵泡膜细胞，在卵泡膜细胞内的LH 作用下进一步转化为雄激素，雄激素透过基底膜，进入颗粒细胞，在FSH 与其受体结合后激活的芳香化酶作用下，转化为雌激素，此即是两种细胞两种促性腺激素学说［2］，完成了甾体激素的循环代谢。由此可见，P的来源有两个途径，即颗粒细胞和卵泡膜细胞；而代谢只有一个途径，即在卵泡膜细胞内的LH 作用下转化为雄激素（图1）［3］。如果FSH 和LH 过度刺激颗粒细胞和卵泡膜细胞，产生的P 就会增多；如果缺乏卵泡膜细胞内的LH 的作用，P无法及时代谢，就会导致循环中的孕酮升高（PE）。

在自然周期中，从卵泡中期开始由单个卵泡分泌P，而且此时循环中FSH 浓度开始下降，所以P浓度很低，在1.59～3.17nmol／L。在LH 峰日，P轻度升高，超过卵泡中期水平，协同排卵。在卵泡晚期至围排卵期，P水平在3.17～9.51nmol／L，不出现晚卵泡期PE 现象，只是在LH 峰后，P 开始由颗粒细胞形成的黄体细胞合成，P才逐渐明显升高，至黄体中期每日合成P 为79.25～158.5nmol／L，黄体中期血P水平＞31.7nmol／L。

在控制性卵巢刺激（COS）中，与自然周期明显不同，有多个卵泡发育，而且外源性FSH 是持续不减量的高浓度，必然会刺激卵巢产生大量P，升高血液循环中的P 浓度。决定能否出现由卵巢来源的PE涉及以下3方面：（1）卵泡的数目多寡或者说颗粒细胞的数目多寡；（2）FSH 的量或者说FSH 对颗粒细胞刺激的程度；（3）卵泡膜细胞内LH 的量。Fleming等［3］对此3点的高危值定义如下：（1）优势卵泡多，HCG 日有5 个＞17 mm 的卵泡；（2）高FSH，循环中的FSH 浓度＞12U／L；（3）低LH，循环中的LH＜0.7U／L。从时间节点上看，COS中，（1）正常数目的卵泡发育时，循环中的P 浓度在HCG 日前0.6d超出正常范围；过多的卵泡发育时，P浓度在HCG 日前2.6d 就开始超出正常范围。（2）循环中的FSH 在正常范围内时，P 浓度在HCG 日 前0.9d 超 出 正 常 范 围；而FSH 过 高 时，P浓度在HCG 日前1.7d 超出正常范围。（3）当FSH 正常时，LH 浓度并不重要。而当FSH 过高时，如果LH 过低，循环中的P 浓度在HCG 日前4d就会超出正常范围；相反，如果LH 正常，P浓度在HCG 日前2d超出正常范围。由于PE 现象可以加速子宫内膜成熟，促使子宫内膜由分泌早期向分泌中期转变，影响子宫内膜容受性，导致子宫内膜和胚胎发育不同步，从而降低妊娠率和活产率［4］。

COS的方案中，降调节促排卵是否容易导致PE现象，目前观点并不一致。有人认为降调节促排卵比非降调节促排卵更容易导致HCG 日P 升高。在Hugues等［5］的研究中，HCG 日LH 水平在促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）周期高于促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）周期（2.20U／L vs.1.09U／L），但HCG 日P水平也是GnRH-a周期比GnRH-A 周期高（2.88nmol／L vs.2.66nmol／L），分析认为内源性LH 水平和HCG 日P升高是相关的。但是也有人认为降调节促排卵和非降调节促排卵HCG 日P 没有差别。Orvieto等［6］的研究中，GnRH-a周期HCG 日P 平均值是7.61nmol／L，GnRH-A 周期是8.56nmol／L，无统计学差异。

一、超排卵中应关注的问题

1.晚卵泡期P水平与成熟卵泡数目和E2水平正相关：Venetis等［7］及Kolibianakis等［8］的Meta分析亦都证实PE现象与HCG 日E2高水平和卵泡数目多有关。过量的外源性促性腺激素（Gn）作用于颗粒细胞，促使胆固醇向P 转化［9］。优势卵泡越多，雌激素越高，颗粒细胞过度增殖，产生更多的P。PE现象是晚卵泡期中所有优势卵泡分泌P的总和的结果［10］。Xu等［11］的研究证实PE 的发生率与优势卵泡数目、FSH 剂量、HCG 日E2呈正相关。所以，在一定FSH 剂量的情况下，卵巢高反应者的HCG 日优势卵泡数目和E2水平高于正常反应与低反应者，高反应者发生PE 现象的几率较高。GnRH-a降调节方案延长FSH 阈值时间，增加卵泡的同步性，增加卵泡募集数目，可能会导致成熟卵泡数目过多，E2水平过高，可能会诱导PE 现象发生。貌似拮抗剂方案可以改善传统的降调节方案的这个“缺点”。然而，对于卵巢高反应的患者，有Meta分析证实：拮抗剂方案和传统的降调节方案，Gn 用量、HCG 日E2水平、获卵数、临床妊娠率是相似的［12］。拮抗剂方案可以降低高反应患者OHSS的发生率，优势在于安全性［12］，而不在于降低E2和获卵数，进而避免由于PE 现象所导致的胚胎和子宫内膜不同步性。相反，拮抗剂方案本身就有降低子宫内膜容受性的缺点。所以，拮抗剂方案在降低PE方面并无优势。

2.P水平与FSH 用量正相关：在FSH 刺激下，颗粒细胞对LH 的敏感性增加，颗粒细胞和卵泡膜细胞 产 生 更 多 的 孕 酮。Marie 等［13］2014 年 研 究10 280个IVF／ICSI周期，发现COS中只用纯FSH促排卵者发生PE 比率最高，为40%。Santos-Ribeiro等［14］的报道中GnRH-a长方案中用高纯度尿源性人绝经期促性腺激素（HP-HMG）促排卵PE发生率是6.3%，而FSH 促排卵发生率是13.8%。HCG 日高P（＞4.76nmol／L）患者FSH 总剂量为（1 872.7±672.6）U，正常P（1.59～4.76nmol／L）患者FSH 总剂量为（1 676.0±667.6）U，低P（≤1.59nmol／L）患 者FSH 总 剂 量 为（1 598.8±617.5）U，说明FSH 剂量越大，发生PE 的几率更高。多篇随机对照试验（RCT）文献都证实GnRH-a降调节方案的Gn 用量都超过GnRH-A方案［15-16］，但是P只与FSH 用量正相关，而不是Gn总用量，所以不能说明在降低HCG 日PE 方面GnRH-a降调方案与GnRH-A 方案孰优孰劣。

3.LH 过高或过低都会促进COS中PE 发生：内源性LH 在PE 的发生中虽然不起决定性作用，但也是相关作用。自然周期中，LH 和P 的生物合成是双向的。在整个卵泡期LH 都在不断地刺激卵泡膜细胞的17α羟化酶活性，促使孕酮向17α羟孕酮转化，从而降低P浓度。而在晚卵泡期，LH 又协同FSH 作用于颗粒细胞，促使P的生物合成，因此在COS的最后几天，当颗粒细胞对FSH 和LH 反应非常强烈的时候，经常能观察到P 升高现象，说明内源性LH 水平和HCG 日P 升高是相关的［5］。卵泡期过高的LH，超过LH 上限值（“ceiling”）水平，将会抑制颗粒细胞增殖，导致卵泡闭锁或提前黄素化，P升高，影响卵母细胞质量和IVF 结局。但是内源性LH 升高对PE的发生只起到促进作用，而不是决定性作用，Hugues等［5］的报道中，GnRH-a周期HCG日平均LH 水平为2.20U／L，平均P水平为2.88nmol／L，大多数GnRH-a周期中HCG 日平均P仍是低于PE 临界值的，所以不能认为GnRH-a降调节容易发生PE。相反，如果垂体抑制过深，内源性LH 过低，而外源性LH 又补充不足，雌激素底物生成不足，卵泡发育缓慢，FSH 刺激时间相对延长，可能会发生PE。所以垂体降调节不足或抑制过深都可能会导致PE，影响IVF结局。

二、超排卵中尝试以下手段减少PE 发生几率与对应PE的不良影响

1.温 和COS：Kyrou 等［17］的 研 究 证 实，在GnRH-A周期中，HCG日E2高（＞6 553.23pmol／L）和卵泡多（＞11 mm 的卵泡数超过9.5）容易诱发PE（P＞4.76nmol／L），发生率为21.7%，妊娠率明显降低（32.7%vs.17.8%），提示温和的COS可以有效降低HCG 日PE的发生几率。

2.调整外源性Gn用量比例：Marie等［13］2014年研究 了10 280 个IVF／ICSI周 期 发 现：COS 中，外源性Gn用量比例，即LH／FSH 在0.3～0.6之间者，HCG 日P＞4.76nmol／L比率最低，为20%，认为如果外源性Gn中LH 和FSH 比例不恰当，可以导致医源性的PE，建议临床医生在COS 时把握HMG 或rLH 和FSH 的 用 药 比 例。

3.适当提前HCG 诱发排卵时机：对不同的COS方案制定不同的HCG 诱发排卵时机，对于卵巢高反应患者，适当提前HCG 诱发排卵时机，可以避免PE 升高。有报道3 个或3 个以上卵泡直径＞16mm，即给予HCG 诱发排卵，可以避免PE，而不影响妊娠率［18］，但有可能会导致不成熟卵比例上升。

4.解冻移植：为避免HCG 日PE 的不利影响，可以全胚冷冻，自然周期解冻移植。PE 不影响解冻周期的妊娠率［11，19］。

5.选择不同的FSH 异构体促排卵：FSH 的不同异构体引起不同的生物学效应。针对不同的患者选择不同FSH 亚型促排卵，能达到更好的临床效果［20-21］。

6.是否第5天（D5）移植：有研究报道，新鲜周期D5移植，可以避免HCG 日PE 带来的不利影响［22］。原因是D5子宫内膜能够恢复与胚胎之间的联系，恢复种植潜能。但是2013年Corti等［23］研究了204名IVF／ICSI新鲜周期D5移植的患者，两组的年龄、体重指数（BMI）、抗苗勒管激素（AMH）、卵泡数、FSH 总剂量、受精率、优质胚胎数、移植的囊胚数目没有差别，但是HCG 日P＞4.76nmol／L 患者妊娠率只有33.3%，而HCG 日P＜4.76nmol／L者妊娠率可达50%，因此认为新鲜周期D5移植不是解决PE 的有效方法。囊胚移植是否能够避免PE带来的负面影响尚需进一步研究。

三、如何能够在超排卵之前预测HCG 日PE？

2014年Papaleo等［24］分析了COS新鲜周期移植的303名患者，经过受试者工作特征曲线（ROC）分析，P值升高的定义界定为＞4.28nmol／L。用多元回归分析方法分析年龄、BMI、基础FSH、基础LH、AMH、窦卵泡计数（AFC）、基础E2、基础P、Gn天数、FSH 总量、HMG 总量、rLH 总量、＞16 mm卵泡数目、10～16 mm 卵泡数目、HCG 日E2是否与PE 有关系。发现基础P 水平、FSH 总量、HCG日E2水平、Gn天数与PE正相关，其中基础P水平与HCG 日PE的相关系数是12.21。利用ROC 曲线分析得出结论：P＝1.43nmol／L 是导致HCG 日PE的界点。基础P＞1.43nmol／L 是HCG 日PE的高危因素，进而是导致新鲜周期D3移植的IVF／ICSI不良妊娠结局的高危因素。

因此，COS时卵泡数目多、E2水平高、高FSH、LH 过高或过低等因素都可以促使晚卵泡期PE，导致子宫内膜和胚胎发育不同步，影响子宫内膜容受性。尚无证据表明传统的降调节方案比拮抗剂方案更容易导致PE。选用温和的COS方案、减少FSH剂量、调整外源性FSH／HMG 的用药比例、提前HCG 诱发排卵时间、全胚冷冻后解冻移植、囊胚移植等方法可以避免PE导致的不利影响。

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