不同类型子宫内膜异位症降调节方案及Gn启动时间、剂量

郭艺红，孙莹璞

（郑州大学第一附属医院生殖医学中心，郑州 450052）

一、子宫内膜异位症的分类及对女性生育力的影响

子宫内膜异位症（内异症）是指在子宫腔以外的地方，出现具有功能的子宫内膜组织生长的情况。内异症对育龄期妇女生育力危害非常大，约30%～40%的内异症患者存在不孕。按照传统的分类方法，内异症可分为卵巢型（又称卵巢巧克力囊肿，简称巧囊）、深部浸润型和腹膜型。而子宫腺肌症是指内膜组织侵入子宫肌层生长的疾病，在发病机制上和内异症有一定的相似之处，并且和内异症常常同时存在，或将其视为内异症的一种特殊类型。

内异症造成不孕的机制是多方面的，目前主要认为和以下方面有关：（1）盆腔解剖结构和功能异常：广泛存在的内异症病灶可能会抑制排卵发生，使得卵泡未破裂黄素化发生率增加；（2）盆腔内微环境的改变：内异症患者腹腔液里面含有多种炎症因子、细胞因子和前列腺素等，对卵母细胞质量和精子活力有不利影响，同时还可以降低子宫内膜容受性和胚胎着床的机会；（3）心理因素：内异症患者由于子宫直肠凹及骶韧带常常受累，性交痛及腰部酸胀很常见，而子宫腺肌症患者往往合并严重的痛经，此类患者心理压力增大，精神紧张，增加了不孕症的发病率；（4）子宫腺肌症引起的子宫增大对输卵管正常蠕动造成一定干扰，影响卵的输送。另外，子宫腺肌症对胚胎质量、子宫内膜容受性及黄体功能等多个环节均有不同程度的负面影响。

二、不同类型内异症患者降调节方案的选择

促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是人工合成的GnRH 衍生物，可以与GnRH 竞争受体，但与GnRH 受体亲和力强数倍；短期给药可以促进FSH、LH 的生成；若长期持续给药，能够下调垂体功能，造成体内低雌激素状态。GnRH-a主要分为短效激动剂和长效激动剂两种。短效激动剂半衰期短，须每日给药；长效激动剂制备成能缓慢释放的针剂，其含有3.75mg的GnRH-a，药物弥散在可被生物降解的聚合多聚体中，可在体内持续释放。GnRH-a可作用于下丘脑-垂体促性腺激素释放激素受体（GnRH-R），造成垂体GnRH-R 的下调，通过抑制垂体性腺轴进一步抑制卵巢功能，造成体内低雌激素状态，促进子宫内膜萎缩；GnRH-a还可作用于垂体外在位、异位子宫内膜GnRH-R，抑制在位、异位内膜的增殖。长效制剂给药方便，临床上常用于内异症的治疗。

1.卵巢巧克力囊肿（巧囊）：合并巧囊的不孕症，看似简单的疾病，临床上往往需要结合患者病史（尤其是年龄、卵巢功能、盆腔手术史）、巧囊大小位置及严重程度等情况制定合适的治疗方案。而对于已确定进行IVF 助孕患者，术前发现巧囊，是否应该进行手术预处理，以及如何选用促排卵方案，目前仍存在争议。在近年发表的众多研究结果中，“IVF术前需要对巧囊进行手术处理”的说法越来越受到质疑。首先，虽然研究表明巧囊患者的卵巢反应性下降（Gn天数和Gn量增多，获卵数减少），但这极有可能是由于巧囊手术引起的，因为大多数的巧囊患者均有接受巧囊剥除的手术史，剥除的巧囊中约80%可见正常卵巢组织。2006年，Demirol等［1］发表了第一个关于IVF 术前巧囊手术的随机对照研究，和未进行手术而直接进行IVF 促排卵的巧囊患者相比，巧囊术后促排卵的患者Gn用量（4 575IU vs.3 675IU，P＝0.001）和Gn 天数（14.0dvs.10.8d，P＝0.001）明显增加，但着床率（16.5%vs.18.5%，P＞0.05）和妊娠率（34% vs.38%，P＞0.05）却没有统计学差异。2009年一项纳入5个研究的Meta分析亦表明，对巧囊进行手术预处理，并不增加IVF的妊娠结局，而且，手术还可能造成盆腔更加严重的粘连，输尿管、直肠、膀胱损伤等其他并发症，对患者精神及经济上增加更多压力［2］。因此，有学者提出仅在患者合并内异症疼痛，且巧囊直径＞5cm 阻碍取卵操作时，可考虑进行巧囊手术治疗。然而，在临床上由于超声引导下巧囊穿刺术简单易行，且不影响卵巢功能，必要时可以加用硬化剂来降低穿刺后的巧囊复发率。研究表明，巧囊合并不孕患者采用长效GnRh-a联合阴道超声引导下穿刺术行IVF-ET 治疗，和未穿刺组相比，成熟卵泡数和优质胚胎数及临床妊娠率均明显增高［3］。因此到底有没有必要对IVF前直径＜5cm 的巧囊进行手术处理仍是一个值得探讨的问题。

关于巧囊患者进行IVF时促排卵方案的选择，理论上讲和腺肌症患者非常相似，超长方案可以降调更深，获得较好的妊娠结局。然而，在实际应用中，由于巧囊患者多有盆腔手术史，多合并卵巢功能不同程度的损伤，因此普通长方案或者非全量长效制剂的降调方案也被大家接受应用。但是，与不降调的拮抗剂方案相比，2010年Cochrane Library发表的Meta分析表明，使用GnRH-a对进行IVF 的巧囊患者降调后，虽然临床妊娠率无明显差异，但能够获得更多的成熟卵母细胞数［4］。因此，临床上需根据患者卵巢功能情况，采用灵活合适的GnRH-a剂量进行降调是必要的。

2.深部浸润型和腹膜型内异症：目前，鲜有文献报道此类内异症对女性生育力或IVF 妊娠结局的影响，因为如果没有腹腔镜手术的证实，此类内异症的诊断非常困难。

对此类患者的诊疗目前争议最多的仍是手术的必要性。2006年，一项前瞻非随机对照研究表明，通过妇科检查及超声诊断有盆腔内异症的患者分为手术组（44 例）和 期 待 妊 娠 组（61 例），在 随 后 的24个月内，手术组患者累计妊娠率为44.9%，而期待妊娠组累计数妊娠率为46.8%［5］。加上手术存在种种并发症，以及对卵巢、盆腔可能造成损害，因此对进行IVF的此类患者而言，手术处理似乎显得更加没有必要。

对经腹腔镜检查证实，的确存在内异症而前来进行IVF的患者，采用长效GnRH-a进行多次降调节可以改善妊娠结局。Cochrane Library一项纳入3个随机对照试验（RCT）的Meta分析表明，内异症患者促排卵前使用长效GnRH-a降调3～6 个月后，妊娠率明显高于对照组未用药者（OR：4.3，95%CI：2.0～9.1）［6］。因此，对于单纯的盆腔内异症患者，采用超长方案（全量长效GnRH-a）能够获得较好的妊娠结局。这点和巧囊患者的降调方案稍有不同，可能是由于巧囊患者多有手术史，卵巢功能已受到一定影响的缘故。

3.子宫腺肌症：作为内异症的一种特殊类型，子宫腺肌症除了通过上文中提及的诸多途径对女性生育造成不良影响外，另一个突出特点是其造成异常增大的子宫体积处理起来非常棘手。因此，子宫腺肌症患者行试管婴儿助孕时选用合理的控制性超排卵方案（COH）非常重要。普通长方案、超长方案、拮抗剂方案等，均可见报道用于子宫腺肌症患者，但效果却有很大差异。

2012年，澳大利亚Thalluri等［7］报道了拮抗剂方案在子宫腺肌症患者中的应用。与采用拮抗剂方案但没有腺肌症对照者（175例）相比，子宫腺肌症患者（38 例）的临床妊娠率显著降低（23.6% vs.44.6%，P＝0.017），在矫正年龄这一混杂因素后，logistics回归分析仍提示子宫腺肌症对妊娠结局具有不利 影响（OR：0.408，95% CI：0.181～0.922，P＝0.031）。

对于采用普通长方案的子宫腺肌症患者而言，短期的降调节（一般14～16d）似乎并不能改善腺肌症对妊娠率的不良影响。2014年一项Meta分析表明，虽然纳入的研究结果不一致，但总体而言，与采用普通长方案的其他患者相比，腺肌症患者的临床妊娠率有降低趋势［8］。

而超长方案的应用，不仅可以改善子宫微环境和内膜容受性，还可以显著减小子宫体积，对子宫腺肌症患者而言是较好的选择。这一观点的确得到多个临床研究的支持：对子宫腺肌症患者进行至少3个周期（平均5.6个周期）的长效GnRH-a的应用之后，其受精率、着床率、临床妊娠率不仅得到明显改善，还显著高于正常对照组［9］。另外，国内学者的研究也表明，和短方案、普通长方案相比，采用超长方案的子宫腺肌症患者虽然在Gn 用量上明显增多，但是临床妊娠率却显著高于前两者（42.6%，22.4%和25.8%，P＜0.05）［10］。由于子宫腺肌症患者子宫体积较大，但卵巢功能未受明显影响。因此，大多数研究结果显示，在给予足够降调时间（≥3个月）的同时，全量的降调（3.75mg）也是子宫腺肌症患者获得良好妊娠结局的一个重要前提。

三、长效GnRH-a剂量

一般而言，注射一支长效GnRH-a后，在接下来4～6周内其血药浓度非常稳定，可以有效地抑制Gn的水平。为了避免过度降调的问题，不断有学者将长效GnRH-a 进行减量。2011 年，陈益鲁等［11］对内异症患者使用长效GnRH-a（3.75mg）预处理3～6 个月后，将最后一支GnRH-a的剂量减为1.88mg，和对照组（末次仍注射3.75mg）相比，获卵数和优质胚胎率均显著增高，妊娠率亦有升高趋势。廖月婵等［12］观察到，内异症患者在接受连续两周期更低剂量长效GnRH-a（1.000～1.875 mg，间隔14d）降调后，仍可得到理想的妊娠结局。因此，对内异症合并卵巢功能低下的患者，在传统超长方案的基础上，适当减少长效GnRH-a的剂量，不失为一种好的策略。

然而，2012年一项研究表明，使用3.75 mg的GnRH-a对内异症患者预处理后，若将末次GnRHa剂量减至0.375mg（1／10支），虽然促排过程中卵巢反应性较好，但HCG 日有出现孕酮明显升高（＞9.51nmol／L）的风险［13］。因此，这也警示，在不断减少GnRH-a用量时，一定需要警惕垂体降调不达标，出现自发LH 峰等问题。

四、子宫内膜异位症患者COH 过程中Gn启动时机及剂量

早卵泡期（Gn启动时），LH 依然发挥刺激卵泡膜细胞分泌合成雄激素，而后者在芳香化酶和FSH作用下，生成雌激素的作用。因此，在垂体降调后，尤其是采用超长方案时，过度抑制LH 水平对卵巢反应性及妊娠结局均有不利影响。

王玢等［14］的研究表明，在普通长方案过程中，适当深度的垂体降调节（使用短效GnRH-a到18d）后再启动，更加有利于卵泡发育的同步性。但是，超长方案中长效GnRH-a降调后，可能导致卵巢功能正常的妇女LH 被过度抑制，考虑到Gn的启动剂量是否也应该有所调整，赵纯等［15］按照超长方案后患者垂体恢复时间分为两组（≥18d和＜18d），或者根据Gn启动日LH 水平分为LH≥0.5U／L 和＜0.5U／L；结果显示，降调后给予垂体充分时间进行恢复，或者等待体内LH 水平升高后，给予Gn启动可减少Gn的时间和总剂量，在一定程度上提高妊娠结局。这一结果和La等［16］的研究一致：在内异症患者采用超长方案降调后，相比雌激素水平而言，血清LH 水平对是否启动Gn来说是一个更好的参考指标。但是，垂体降调的另一个重要作用是为了保持后续促排卵过程中卵泡发育的同步性。因此，在LH 恢复同时，还要结合卵泡直径大小和群组卵泡均匀性综合考虑，当窦卵泡直径达4～5 mm，有生长趋势时启动Gn，以免得不偿失。

综上所述，把握好Gn启动时机是关键，不仅可减少不必要的Gn用量，同时可以获得同步发育的卵泡。在此前提下，Gn启动剂量的大小，往往是临床医师根据患者自身个体情况，如年龄、基础FSH、窦卵泡数、体重指数、既往促排卵史及妇科手术史等情况综合考虑［17］。

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