重度卵巢过度刺激综合征患者妊娠结局

张园，崔毓桂，刘嘉茵

（南京医科大学第一附属医院生殖医学科，南京 210029）

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是一种发生于应用促排卵药物后的具有潜在生命威胁的严重并发症。全世界OHSS发病率呈现逐年上升的趋势，其中重度OHSS的发生率有报道在0.5%～5%［1］，其发病率的高低和体外受精（In vitro fertilization，IVF）促排卵方案、诱导排卵习惯以及IVF取消周期标准相关。OHSS 病因尚未完全阐明，普遍认为HCG 对于易感人群［如多囊卵巢综合症（PCOS）、年轻、瘦小、既往有OHSS 病史］的作用：诱导排卵所用的外源性HCG 和妊娠后产生的内源性HCG可能会导致卵巢颗粒细胞和卵泡膜黄体细胞向母体循环中分泌不同的介质，如血管内皮生长因子（VEGF）、促炎性细胞因子以及白细胞介素等。这些介质增加毛细血管通透性［2］，进而引起OHSS相关临床表现，重度OHSS患者表现为腹水和胸腔积液、血液浓缩以及急性肾衰等，甚至有时发生血栓等威胁生命的并发症。为避免OHSS相关严重并发症的发生，目前大部分OHSS 相关研究都着力于OHSS的预防及治疗策略［3］，而临床妊娠结局则被放在了次要的方面。目前已有的关于重度OHSS妊娠后安全性及妊娠结局的数据还十分有限 相关结果也有一定的争议，尤其是一些混杂因素的存在影响了相关结果的可信度。本文通过综述近年来重度OHSS妊娠结局的相关文献，探讨重度OHSS的妊娠结局。

一、多胎妊娠

多胎妊娠是引起孕产期发病率和病死率的主要原因，自然双胎妊娠发生率为1／90，3胎妊娠发生率为1／8 100。随着辅助生殖技术（ART）的广泛应用，多胎妊娠率明显增加，美国ART 后双胎妊娠比例超过40%［5］。重度OHSS患者中多胎妊娠率更高。Abramov 等［6］于1998 年 最 早 报 道 了 重 度OHSS人群中多胎妊娠率，在163例重度OHSS患者中，142例进行胚胎移植，104例妊娠，临床妊娠率73.2%，其中42.3%为单胎，33.6%为双胎，17.3%为3胎，6.7%为4胎，多胎率达57.7%。多胎妊娠的发生主要和早年药物促排卵、胚胎移植策略密切相关。近年来随着IVF 周期中促排卵药物的限制使用、冻胚移植以及适当减少胚胎移植的数目，多胎率明显下降［7］。但是重度OHSS 人群中多胎妊娠率仍高于正常。最近Haas等［8］报道125例OHSS患者，单胎78 例，双胎47 例，多胎率占37.6%。OHSS的发病率及严重程度被认为和β-HCG 密切相关，多胎妊娠时内源性β-HCG 水平明显增高，对卵巢颗粒细胞和卵泡膜黄体细胞刺激作用更为明显［9］，进而导致了循环中血管内皮钙黏蛋白（VEcadherin）、结合素（nectin）2以及封闭素（claudin）5等中间介质浓度明显升高，增加OHSS 发生率，致其临床表现更为明显。

二、流产

普遍认为重度OHSS患者妊娠后流产率增加。Abramov等［6］报 道 重 度OHSS 妊 娠 后 流 产 率 达29.8%，104例患者中早期流产率为25%，晚期流产率4.8%。其他一些报道结果也支持这一观点，认为重度OHSS妊娠流产率明显高于非OHSS组，流产率约26.6%～40.0%［10-11］。重度OHSS 妊娠流产率增高的可能原因：首先认为可能和OHSS患者体内过高的雌激素水平相关。重度OHSS 患者体内过高的雌激素水平从促排卵周期开始，持续到围种植期、胚胎发育早期，甚至持续到围产期。近年来通过对分娩时血清雌激素水平的检测发现，重度OHSS患者分娩时外周血雌激素水平明显高于对照组［12］。过高的雌激素水平可能会影响早期胚胎发育和种植期子宫内膜容受性导致流产率增高不仅如此，重度OHSS 患者体内微血栓形成风险高［14］，有报道显示重度OHSS患者体内D 二聚体、凝血酶原等血栓标记物的检出率达86.7%，明显高于对照组19.5%，而认为血栓形成是复发性流产的主要原因之一［15］。因此，重度OHSS患者微血栓形成率增高可能部分解释了其高流产率。此外，OHSS患者易感因素本身也可能是其流产率增加的原因。OHSS的易感人群包括：PCOS 患者或具备PCOS一些特征，年轻，瘦小，既往有OHSS病史，过敏倾向等。其中公认PCOS是重度OHSS 发生的易感因素［16］，PCOS 患者慢性不排卵，可能会引起卵泡期泌乳素和雄激素的分泌异常，导致排卵障碍继发黄体功能不足，进而引发流产。但是Courbiere等［17］对3 504例IVF患者进行调查后发现，因重度OHSS入院治疗且妊娠共40例，约占1.14%，总妊娠率27.5%。其中7 例发生流产，流产率为17.5%，而IVF非OHSS组流产率为16%，两组相比无明显统计学差异，认为重度OHSS并不增加流产率。

三、妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，表现为妊娠中晚期出现的高血压、蛋白尿等，该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围产期婴儿死亡的主要原因之一，人群中发病率约5%～12%［18］。其病因及发病机制非常复杂，涉及免疫、遗传、代谢等多种因素［19］，目前仍未完全阐明。近年研究表明，各种因素引起的子宫胎盘血管床的发育和重铸过程异常致子宫胎盘缺血、滋养细胞成熟障碍、胎盘局部免疫反应减弱等均可能与先兆子痫发病有关。重度OHSS对妊娠期高血压疾病发病率的影响尚无定论。Abramov等［6］对68例重度OHSS持续妊娠至分娩的患者进行随访调查研究发现，OHSS组妊娠期高血压疾病的发生率为13.2%。Courbiere等［17］对40例因重度OHSS入院治疗且妊娠患者进行随访发现，当匹配年龄、产次、不孕因素之后，OHSS组妊娠期高血压疾病的发生率为21.2%，而IVF 非OHSS组流产率为9.2%，OHSS 组妊娠期高血压疾病发生率显著升高。为了避免多胎对研究结果的影响，选择单胎进行进一步分析后结果也支持重度OHSS组妊娠期高血压疾病的发生率升高。OHSS和妊娠期高血压疾病发病率增高之间的关联尚不明确，推测OHSS后血液浓缩、缺血缺氧、电解质紊乱以及微血栓形成等综合所致全身血管功能障碍可能影响早期胎盘发育，影响滋养细胞侵袭能力，进而导致胎盘形成和功能不足［17］。另一方面，接受IVF治疗的不孕患者本身年龄大、初产、血管状态异常以及未知的潜在血栓形成倾向都可能是妊娠期高血压疾病发生的可能原因。然而也有学者提出不同的意见，瑞典一项全国范围内大样本研究，对1 228例因重度OHSS住院并妊娠患者以及16 446例IVF非OHSS妊娠患者进行随访后发现，和对照组相比，重度OHSS患者妊娠后妊娠相关高血压疾病的发病率降低［20］。OHSS患者VEGF生物活性增加，而循环中可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt1）浓度降低。而妊娠期高血压疾病中血管内皮功能异常被认为和升高的sFlt1、降低的VEGF相关［21］，由此推测OHSS患者升高的VEGF 水平可能具有妊娠期高血压疾病的发病保护作用。

四、早产和低出生体重

早产和低出生体重是相对明确的重度OHSS相关 妊 娠 风 险。早 在1998 年Abramov 等［6］对163例重度OHSS 的妊娠结局进行研究发现，OHSS妊娠后早产率达44.2%。2012年瑞典的大样本研究结果也显示，和IVF 非OHSS妊娠相比，OHSS患者妊娠早产率有增加趋势［20］。2014 年，Haas等［8］对125例重度OHSS患者妊娠结局进行随访，在严格匹配了年龄和不孕因素之后，并对单胎、双胎分别进行统计后发现，和IVF 非OHSS组相比，OHSS组单胎妊娠后分娩孕龄更小、出生体重更小，早产发生率约为29.4%，明显高于对照组。Courbiere等［17］的研究结果也支持这一观点，其结果显示OHSS组早产的发生率为36%，而IVF 非OHSS组早产率为10.7%，OHSS组早产率显著升高。重度OHSS妊娠后早产发生率增加，原因尚未完全明确。推测重度OHSS相关的血管通透性增加引发的血液浓缩、缺氧以及血流动力学不稳定，这些发生在妊娠早期的改变可能导致早期胎盘形成异常，影响胎儿宫内发育环境。此外，一系列和OHSS发病密切相关的炎症因子如白细胞介素（IL）2、IL6、IL8以及VEGF 等［22-24］，也 认 为 和 早 产 的 炎 症级联反应相关。当然OHSS妊娠早期出现的改变是否会持续到妊娠中晚期并导致早产的发生，还需要进一步研究以明确。此外，OHSS早产率增高也可能受到一些混杂因素的影响：如部分重度OHSS患者合并一些其他早产风险因素，如基础体重指数BMI过低 既往早产史 合并子宫畸形等。

五、总结

OHSS妊娠后安全性是一个相对较新的研究课题，对于和OHSS相伴随的血流动力学失稳定、血液浓缩以及OHSS体内高浓度的中间介质是否会影响OHSS妊娠后的妊娠结局，目前已有的相关数据还十分有限，也存在一定的局限性。本综述的结果显示，重度OHSS后妊娠可能合并一些不良妊娠结局，如流产、早产和妊娠期高血压疾病等。OHSS妊娠后不良妊娠结局增加的原因是因为OHSS本身还是因为接受IVF 治疗的患者本身一些OHSS高危的不孕因素，如PCOS、低体重等引起的还需要深入的研究，对此进行进一步阐述和论证。尽管如此，我们认为重度OHSS后妊娠应该是产科的高危因素，妊娠期应该得到尽早地关注和获得及时地处理，以减少相关妊娠合并症的发生率和病死率，提高OHSS妊娠后母婴安全。

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