肿瘤坏死因子抑制剂治疗放射学阴性中轴性脊柱关节炎的新进展

冀肖健，朱 剑，张江林

解放军总医院 风湿科，北京 100853

综 述

肿瘤坏死因子抑制剂治疗放射学阴性中轴性脊柱关节炎的新进展

冀肖健，朱 剑，张江林

解放军总医院 风湿科，北京 100853

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂在强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者中已有明确疗效。为了更好地随访具有AS潜在风险的患者，有学者提出放射学阴性脊柱关节炎(axial nonradiographic spondyloarthritis，nraxSpA)这一概念。近年来越来越多的研究旨在探究TNF抑制剂对nr-axSpA患者的早期疗效。研究发现，TNF抑制剂治疗nr-axSpA的疗效至少与AS相同，甚至很有可能优于AS，并且治疗越早治疗反应越好。本文对TNF抑制剂治疗放射学阴性中轴性脊柱关节炎的新进展进行综述。

强直性脊柱炎；放射学阴性脊柱关节炎；肿瘤坏死因子抑制剂

脊柱关节炎(spondyloarthritides，SpA)是指包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、银屑病性关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、反应性关节炎(reactive arthritis，ReA)、炎性肠病关节炎(arthropathy of inflammatory bowel disease，IBD)、幼年发病的脊柱关节炎(juvenile-on set spondyloarthropathies，JSpA)和未分化脊柱关节炎(undifferentiated spondyloarthropathies，uSpA)等在内的一组慢性炎性风湿病。其中，以中轴受累的SpA称为中轴性脊柱关节炎(axia spondyloarthritides，axSpA)[1]。AS是SpA的原型，也是多种SpA的最终转归，通常开始于骶髂关节，逐渐累积脊柱，出现韧带骨赘，最终导致关节强直和功能丧失。放射学阴性脊柱关节炎(axial nonradiographic spondyloarthritis，nr-axSpA)是指已经出现磁共振成像所示的骶髂关节炎症，但尚未出现放射学可见的骶髂关节骨质损害的AS早期阶段[2]。研究发现，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂治疗nraxSpA的疗效至少与AS相同，甚至很有可能优于AS，并且治疗越早治疗反应越好。本文对TNF抑制剂治疗nr-axSpA的新进展进行综述。

1 nr-axSpA的提出

传统的AS诊断依赖于“放射影像学所示的骶髂关节炎”。如1984年修订的纽约标准，要求患者存在双侧Ⅱ级以上或单侧Ⅲ～Ⅳ级骶髂关节炎，同时合并一项或一项以上临床表现才能确诊AS[1]。然而，AS是一种慢性进行性炎性疾病，在疾病早期并不会出现放射学可见的骶髂关节破坏。临床实践发现，从患者发病(出现炎性腰背痛症状)到出现放射影像学可见的骶髂关节骨质损害需要5 ～ 7年时间[2]。在这期间，患者由于缺乏放射影像学证据而不能确诊AS，难以得到充分有效的治疗，甚至失去最佳的治疗时机。

随着影像学技术的不断发展，人们发现在出现放射学可见的结构改变之前，MRI就可以清楚地显示骶髂关节与脊柱的活动性炎症，为axSpA的骶髂关节受累提供了新的客观证据。因此，有学者提出nr-axSpA这一概念作为SpA的早期亚型以更好地随访具有潜在AS风险的患者[3-4]。有研究显示，12% MRI显示骶髂关节活动性炎症的nr-axSpA患者在2年后可以进展为X线可见的骶髂关节炎，甚至有87% MRI显示骶髂关节活动性炎症的nr-axSpA患者5 ～ 10年的随访期间进展为X骶髂关节炎，对这部分患者在放射学阴性阶段进行干预治疗，有可能改善患者的预后和生活质量[5-6]。

2 nr-axSpA患者的治疗需求

2009年国际脊柱关节炎评价学会(assessment of spondyloarthritis international society，ASAS)发布了新的“axSpA分类标准”，将放射学阴性的以中轴受累为主的SpA与确诊的AS视作同一疾病的不同发展阶段[7]。新标准既包含了已出现X线骶髂关节炎符合纽约标准的患者；又包含了仅有MRI急性骶髂关节炎但还未出现X线骶髂关节炎，不符合1984年修订的纽约标准的患者，为axSpA的早期诊断提供了依据[8]。但是，并非所有的nr-axSpA患者都最终会进展为AS，因此对于nr-axSpA是否需要治疗以及如何治疗一直是风湿科医生非常感兴趣的问题。

近年来有研究很好地回答了这一问题，很多存在炎性腰背痛的患者，虽然关节结构未受破坏，但他们的生活往往同样受到影响，急性炎症往往给患者带来疼痛与功能障碍，以及由此引发的睡眠障碍、焦虑等问题，使他们无法正常的工作、学习和生活。这些患者往往有很强的求治心理，但常由于无法确诊，一直无法得到正规的系统治疗。一项来自多伦多西部脊柱炎长期数据库的研究结果显示，虽然nr-axSpA患者与AS患者之间有着不同的临床特点，但他们的治疗需求类似[9]。而一项来自德国的研究更加细致地比较了nr-axSpA患者与AS患者的疾病负荷、疾病活动度、功能评分、整体疼痛、夜间痛、晨僵、疾病的整体评分以及生活质量，结果发现，两组患者在这些方面并没有明显差异[10]。因此，nr-axSpA患者虽未出现骶髂关节结构的破坏，但他们的症状表现、疾病负荷与AS类似，有相同的治疗诉求，同样需要积极治疗。

3 TNF抑制剂对nr-axSpA的治疗反应

TNF抑制剂的问世在治疗AS方面添了一把“利器”。在过去的10年中，TNF抑制剂已被证实可以有效治疗AS。该药物可以明显改善AS患者的疼痛与功能，是目前治疗AS疗效好、起效迅速的药物，可以在治疗后2 ～ 4周明显改善骶髂关节或脊柱MRI上可见的病变，有可能减少疾病的致残率。但在过去很长一段时间内，TNF抑制剂对axSpA治疗的研究仅局限于确诊AS的患者，TNF抑制剂能否用来治疗nr-axSpA仍未可知。2009年ASAS新标准出台，越来越多的研究者将目光投向这一领域，旨在探究TNF抑制剂对axSpA患者的症状改善、疾病进展以及预后等方面的作用。3.1 TNFα抑制剂可以有效改善nr-axSpA的临床症状目前已有研究证实，在同等CRP水平或MRI所证实的炎症水平下，存在放射学可见的结构改变的axSpA患者和nraxSpA患者对于TNF抑制剂治疗反应与AS患者相似，甚至优于AS；病程越短、年龄越小、CRP水平越高的患者对于TNF抑制剂的药物反应越好，临床缓解率越高[10-11]。同样，有实验评估了TNFα抑制剂依那西普治疗病程＜5年的AS与nr-axSpA之间的异同。强直性脊柱炎病情活动指标(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)是评价AS病情活动度的有效指标之一[12]。结果显示：治疗1年后，nr-axSpA组和AS组间BASDAI、AS疾病活动度评分的下降程度没有显著差异。由于SpA患者关节及全身的炎症程度往往和患者疼痛症状关系密切，而与骶髂关节结构破坏程度不完全相关nr-axSpA虽然处于疾病早期，但已经存在MRI所见的骨髓炎性水肿，TNF抑制剂同样可以快速有效地抑制nr-axSpA患者的炎症水平，改善病情活动，而不仅仅对存在结构破坏的AS确诊患者有效[13]。因此，ASAS指南制定小组全体一致同意所有AS的治疗推荐同样适用于中轴脊柱关节炎(包括nr-axSpA)，并在2010年进一步推荐：对具有高度活动性炎症的axSpA患者，如对传统的非甾体类抗炎药反应欠佳，不管是否存在结构性的骶髂关节病变，均应考虑TNF抑制剂治疗[12]。

为了探究TNFα抑制剂对患者症状改善方面的疗效，Callhoff等[14]针对近年来发表的TNFα抑制剂治疗AS和nraxSpA的疗效的双盲随机对照试验进行了荟萃分析，研究对比了TNFα抑制剂和安慰剂(非甾体抗炎药)治疗AS和nr-axSpA后，患者BASDAI、强直性脊柱炎功能指数(bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)等临床指标的改善情况； 结果显示，同安慰剂相比，TNFα抑制剂的治疗反应更好；并且TNFα抑制剂治疗后，AS和nr-axSpA的BASDAI、BASFI等的改善情况没有显著差异。因此用TNFα抑制剂治疗nr-axSpA同样有重要的临床意义。

3.2 TNF抑制剂能够抑制MRI上所见骨髓水肿 TNF抑制剂作为降低炎症因子，不仅可以缓解患者临床症状，改善生存质量，还可以抑制MRI上所见骨髓炎性改变[15-16]。Song等[17]纳入了MRI上存在活动性骶髂关节炎和(或)脊柱关节炎的早期axSpA患者进行依那西普的治疗试验。试验的第1年为依那西普和安慰剂的双盲对照试验，第2年所有患者均接受依那西普治疗。作者评价了患者在基线、48周和108周的MRI活动性炎症的变化情况。研究发现，使用依那西普治疗的患者，椎体和骶髂关节炎缓解率均超过70%，并且在治疗的2年期间，椎体和骶髂关节新发炎症不足3%。该试验说明，依那西普可以抑制MRI上骶髂关节及椎体的炎症，并抑制新的炎症产生。

3.3 TNF抑制剂可能延缓nr-axSpA的放射学进展 随着研究的不断深入，我们对用TNF抑制剂治疗nr-axSpA的疗效研究不仅仅局限于其对急性炎症的控制情况，而是越来越多的将目光投向患者的长期预后。AS脊柱病理改变往往包括以下几个过程：活动性炎症导致的侵蚀性结构破坏，脂肪化生，以及炎症消退后韧带骨赘形成[18]。有研究证实，基线期存在MRI上所示的活动性炎症的患者，比没有炎症出现的患者在2年之后出现了更多的韧带骨赘，提示炎症与新骨形成密切相关[19-20]。那么TNF抑制剂对于患者炎症的控制是否能够减少韧带骨赘形成，减缓疾病的影像学进展呢？我们知道，软骨下骨的脂肪化生和韧带骨赘形成密切相关，新骨形成往往从椎体角脂肪浸润的部位开始[21]。现在已有研究证实，对早期axSpA患者应用依那西普控制炎症，可以有效控制脂肪浸润的出现。同应用非甾体抗炎药的对照组相比，48周后依那西普组脂肪浸润分数明显改善。无炎症的骶髂关节不发生脂肪浸润，而无炎症存在的椎体，发生脂肪浸润的概率也只有0.6%[22]。

虽然将TNF抑制剂应用于nr-axSpA患者的时间还比较短，尚未无研究明确证实TNF抑制剂对这类患者的长期预后及影像学进展的影响。但Haroon等[23]证实，早期并且持续的TNF抑制剂治疗可以显著降低AS放射学进展风险。Haroon观察了接受TNF抑制剂治疗和未接受TNF抑制剂的AS患者在脊柱放射影像学进展上的差异，结果显示，TNF抑制剂可以将AS放射学进展的可能性降低约50%，开始抗TNF治疗的延迟时间＞10年的患者比更早开始治疗的患者更容易出现疾病进展，抗TNF治疗的总持续时间与进展呈负相关，并且对于接受抗TNF抑制剂的患者，mSASSS进展率随着治疗开始时间的延迟而增加。如果将nr-axSpA和AS看做同一疾病的不同发展阶段的观点，TNF抑制剂同样可以减缓nr-axSpA的放射学进展。但nr-axSpA和AS的疾病特点确有很多不同之处，TNF抑制剂对于nr-axSpA这一亚群放射学进展的影响仍需要进一步随访研究来证实。

4 应用TNF抑制剂治疗nr-axSpA需严格筛查

并非所有的nr-axSpA都将发展为AS，而TNF抑制剂价格昂贵，长期使用TNF抑制剂给多数患者带来巨大的经济负担。那nr-axSpA患者是否都需要进行TNF抑制剂治疗？怎样治疗才能使患者最大程度获益？对于这些问题，需要更细致的分类将最容易进展为AS的nr-axSpA的患者筛选出来，有针对性地进行治疗，并探讨短期使用TNF抑制剂的疗效，以更好地平衡患者收益和负担。同时也需要注意，TNF抑制剂是一把“双刃剑”，在“快刀斩乱麻”的同时，也必须注意其可能带来的风险。需要严格把控nr-axSpA的诊断，防止过度诊断带来的过度治疗风险[24]。在使用前期严格筛查相关适应证，在使用期间密切监测可能发生的不良反应，谨慎衡量TNF抑制剂的疗效和安全性。有禁忌时不用，有风险时慎用，将TNF抑制剂的治疗风险降至最低。

5 结语

早诊断早治疗对于控制中轴型SpA患者的临床症状，减缓影像学进展，改善预后有着十分重要的意义。这可能是因为晚期的axSpA患者已经形成韧带骨赘，脊柱发生强直性改变，炎症以及炎症所伴随的疼痛往往并不明显，此时再使用炎症因子的抑制剂也难以逆转病情，恢复功能。因此，在疾病早期进行TNF抑制剂治疗往往更容易使患者获益，将疾病进展遏制在萌芽阶段。

1 Van Der Linden S， Valkenburg HA， Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria［J］. Arthritis Rheum， 1984， 27（4）： 361-368.

2 张江林．关节炎最新诊断标准解读［J］.军医进修学院学报，2012，33（6）：553-555．

3 Rudwaleit M， Khan MA， Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis： do we need new criteria?［J］. Arthritis Rheum， 2005， 52（4）： 1000-1008.

4 Rudwaleit M， Jurik AG， Hermann KG， et al. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging （MRI） for classification of axial spondyloarthritis： a consensual approach by the ASAS/ OMERACT MRI group［J］. Ann Rheum Dis， 2009， 68（10）：1520-1527.

5 Poddubnyy D， Brandt H， Vahldiek J， et al. Ratio of non-radiographic and radiographic axial spondyloarthritis in patients referred because of back pain is dependent on symptom duration［J］. Ann Rheum Dis，2012， 71（3）： 561.

6 Gong Y， Zheng N， Chen SB， et al. Ten years’ experience with needle biopsy in the early diagnosis of sacroiliitis［J］. Arthritis Rheum，2012， 64（5）： 1399-1406.

7 Van Der Heijde D， Sieper J， Maksymowych W， et al. Update of the ASAS recommendations on the use of TNF-blockers in ankylosing spondylitis［J］. Arthritis Rheumatism ， 2009， 60（Suppl 10）：S670.

8 邓小虎，黄烽．放射学阴性中轴型脊柱关节炎：临床实践中的疑问与解惑［J］.中华内科杂志，2013，52（11）：907-909．

9 Wallis D， Haroon N， Ayearst R， et al. Ankylosing spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis： part of a common spectrum or distinct diseases?［J］. J Rheumatol， 2013， 40（12）： 2038-2041.

10 Rudwaleit M， Haibel H， Baraliakos X， et al. The early disease stage in axial spondylarthritis： results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort［J］. Arthritis Rheum， 2009， 60（3）： 717-727.

11 Braun J， Van Den Berg R， Baraliakos X， et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis［J］. Ann Rheum Dis， 2011， 70（6）： 896-904.

12 杜旭娜，李晏，张胜利，等．比较BASDAI和mini-BASDAI对强直性脊柱炎病情的判断价值［J］.军医进修学院学报，2012，33（6）：556-558．

13 Song IH， Weiß A， Hermann KG， et al. Similar response rates in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept： results from the ESTHER trial［J］. Ann Rheum Dis， 2013， 72（6）： 823-825.

14 Callhoff J， Sieper J， Weiß A， et al. Efficacy of TNFα blockers in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis： a meta-analysis［J/OL］. http：//ard.bmj.com/ content/early/2014/04/09/annrheumdis-2014-205322.long

15 Braun J， Baraliakos X， Golder W， et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis，before and after successful therapy with infliximab： evaluation of a new scoring system［J］. Arthritis Rheum， 2003， 48（4）： 1126-1136.

16 Baraliakos X， Davis J， Tsuji W， et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept［J］. Arthritis Rheum， 2005， 52（4）：1216-1223.

17 Song IH， Hermann KG， Haibel H， et al. Effective prevention of new inflammatory bony lesions on magnetic resonance imaging in patients with early axial spondyloarthritis during treatment with etanercept over 2 years–data of the Esther trial［J］. Ann Rheum Dis， 2013， 72：517-518.

18 Tam LS， Gu J， Yu D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis［J］. Nat Rev Rheumatol， 2010， 6（7）：399-405.

19 Maksymowych WP， Chiowchanwisawakit P， Clare T， et al. Inflammatory lesions of the spine on magnetic resonance imaging predict the development of new syndesmophytes in ankylosing spondylitis： evidence of a relationship between inflammation and new bone formation［J］. Arthritis Rheum， 2009， 60（1）：93-102.

20 Baraliakos X， Listing J， Rudwaleit M， et al. The relationship between inflammation and new bone formation in patients with ankylosing spondylitis［J］. Arthritis Res Ther， 2008， 10（5）：R104.

21 Maksymowych WP， Chiowchanwisawakit P， Clare T， et al. Inflammatory lesions of the spine on magnetic resonance imaging predict the development of new syndesmophytes in ankylosing spondylitis： evidence of a relationship between inflammation and new bone formation［J］. Arthritis Rheum， 2009， 60（1）： 93-102.

22 Song IH， Hermann KG， Haibel H， et al. Relationship between active inflammatory lesions in the spine and sacroiliac joints and new development of chronic lesions on whole-body MRI in early axial spondyloarthritis： results of the ESTHER trial at week 48［J］. Ann Rheum Dis， 2011， 70（7）： 1257-1263.

23 Haroon N， Inman RD， Learch TJ， et al. The impact of tumor necrosis factor α inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis［J］. Arthritis Rheum， 2013， 65（10）： 2645-2654.

24 赵丽丹，赵岩，张烜，等．放射学阴性中轴型脊柱关节炎：早期强直性脊柱炎?［J］.中华内科杂志，2013，52（11）：910-912．

Advances in TNF inhibitors therapy in patients with radiographic negative axial spondyloarthritis

JI Xiaojian, ZHU Jian, ZHANG Jianglin
Department of Rheumatism, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

ZHANG Jianglin. Email: zhjl1966@vip.sina.com

The tumor necrosis factor (TNF) inhibitors are very effective in treating ankylosing spondylitis (AS). For a better followup patients with a potential risk of AS, some scholars have proposed the concept of axial nonradiographic spondyloarthritis (nraxSpA). In recent years, more trials are focusing on early treatment of TNF inhibitors in patients with nr-axSpA. Researches show that compared with AS, TNF inhibitors are as effective in patients with nr-axSpA at least and maybe even more effective when patients with nr-axSpA are treated earlier. The focus of this review is to discuss the advances in TNF inhibitors therapy in patients with nr-axSpA.

ankylosing spondylitis; axial nonradiographic spondyloarthritis; tumor necrosis factor inhibitor

R 593.23

A

2095-5227(2015)02-0181-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.024

时间：2014-09-16 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140916.1029.002.html

2014-07-28

国家科技支撑计划项目(2014BAI07B00)

Supported by the National Key Technology R&D Program (2014BAI07B00)

冀肖健，女，在读硕士。研究方向：强直性脊柱炎。Email: jixiaojian1990@163.com

张江林，男，博士，主任医师，硕士生导师，主任。Email: zhjl1966@vip.sina.com