自噬参与结核杆菌感染免疫应答调控的研究进展

孙慧杰，董 梅，王 迪

1解放军第309医院 检验科，北京 100091；2河北北方学院，河北张家口 075000

自噬参与结核杆菌感染免疫应答调控的研究进展

孙慧杰1,2，董 梅1，王 迪1

1解放军第309医院 检验科，北京 100091；2河北北方学院，河北张家口 075000

自噬是将细胞溶质中功能不全的蛋白质和细胞器运输到溶酶体进行降解的一种途径或方式，在生物进化中十分保守，在维持细胞内稳态方面发挥了重要作用。巨噬细胞是结核菌感染的主要靶细胞，也是机体感染结核杆菌后最早起作用的细胞。自噬能直接清除感染巨噬细胞的结核分枝杆菌，同时，结核分枝杆菌可以干扰自噬体与溶酶体的融合，隐藏在自噬体的双层膜结构中逃避自噬对其杀灭，从而在宿主细胞内长期存活并繁殖。自噬与结核病的发生、发展密切相关，自噬的研究对提高结核病的治疗和预后效果具有重要的意义。

自噬；结核分枝杆菌；巨噬细胞；免疫应答

结核病是常见的致命性传染病，全世界约有1/3人口为潜伏感染者，每年约有1 500万人死于结核病[1]。结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，Mtb)为结核病的病原菌，感染人体后主要被巨噬细胞吞噬。巨噬细胞会启动多种免疫防御机制来对抗Mtb的入侵，如启动内吞作用吞噬并降解Mtb，激活Toll样受体(toll-like receptors，TLR)介导的免疫杀伤过程，分泌多种炎性细胞因子，快速激活适应性免疫应答，诱导吞噬了Mtb的巨噬细胞凋亡等[2-3]。近期文献报道，激活自噬可有效杀灭结核菌[4]。而另一方面，Mtb能阻止巨噬细胞自噬溶酶体的酸化和成熟，从而防止溶酶体水解酶对其降解和破坏，阻断下游抗原提呈来逃避自噬[5-6]。Mtb感染与自噬的发生是个复杂的动态平衡过程。本文对自噬在结核杆菌感染过程中保护性免疫作用的研究进展综述，以提高对其机制的认识。

1 自噬的概述

自噬是将细胞溶质中功能不全的蛋白质和细胞器运输到溶酶体进行降解的一种方式，在生物进化中十分保守，在维持细胞内环境稳态方面发挥了重要作用[7-10]。在自噬过程中，细胞质被双层膜结构包裹形成自噬体，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，从而将内容物降解。自噬作为细胞对内外环境变化的一种细微调节，其发生往往十分迅速，被诱导8 min即可观察到自噬体的形成，而发生2 h后，自噬溶酶体基本上已经降解消失，这有利于细胞快速适应变化的环境，体现了自噬应急性的特点[11-12]。Mtb入侵免疫细胞后会诱导促炎和(或)抗炎细胞因子的释放，激活鸟苷三磷酸酶(IRG)，调节自噬相关蛋白的表达，诱导或抑制细胞自噬对Mtb的清除。Ser/Thr酶受体能够根据细胞的营养状况调节细胞的生长，饥饿状态会抑制Ser/Thr酶受体，激活自噬过程[13]。雷帕霉素作为Ser/Thr酶受体抑制剂，同样能够激活自噬过程。经第三类磷酸肌醇3激酶(又称hVPS34)途径产生的磷脂酰肌醇3磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P)产物也能促进自噬的发生。Wang等[14]发现hVPS34在氨基酸缺乏诱导的饥饿细胞模型中会促进自噬相关蛋白的水解。这也是胞内长期存活的大分子物质发生程序化降解的主要途径。γ-干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)为1型辅助T细胞(T helper cell 1，Th1)型细胞因子，能够诱导巨噬细胞发生自噬；2型辅助T细胞(Th2)型细胞因子白细胞介素4 (interleukin-4，IL-4)、白细胞介素13 (IL-13)则起抑制作用。

2 自噬在Mtb感染中的作用

在天然免疫应答过程中，自噬作为细胞自发性防御机制，在病原菌的入侵中发挥重要作用。在Mtb感染巨噬细胞中，自噬受体蛋白P62、SQS TM1和自噬相关基因(autophagy-related gene 5，Atg5)介导自噬小体的形成。在树突状细胞中，自噬标志性蛋白微管相关蛋白轻链3 (microtubule-assdciated protein 1 light chain 3，LC3)和自噬受体蛋白P62、SQS TM1以及第二类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ)都会与Mtb共定位，说明在树突状细胞中同样发生了自噬[15]。其中P62和Atg5主要在Mtb引起的自噬小体形成阶段发挥作用，并且参与了自噬空泡和MHCⅡ的降解运输过程。Zullo和Lee[16]发现，Mtb产生的脂类物质还会引起mTOR信号转导，从而通过mTOR依赖性途径诱导自噬过程。同时，当Mtb入侵宿主巨噬细胞后，会阻止吞噬小体与溶酶体的融合，干扰吞噬溶酶体的成熟[4]。由于H+-ATP酶的缺乏，吞噬了Mtb的自噬体会表现出酸化作用的减弱，阻断H+ATP酶和溶酶体水解酶的运输。Mtb产生的脂质体能模拟哺乳动物的磷脂酰肌醇，并抑制PI3P依赖性通路。这也许能部分解释Mtb能在巨噬细胞中长期存活和繁殖，以逃避宿主免疫杀伤的原因。

3 自噬抗结核的分子机制

3.1 自噬标记物LC3、Beclin1与Mtb感染 分子水平上，自噬途径的很多因子都具有进化保守性，其中与自噬关系最为密切的是Atg5和LC3，它们与自噬早期双层膜的形成相关[17-18]。Hanna等[19]报道，当Mtb入侵巨噬细胞后，会促进LC3-Ⅰ(胞质型)转化为LC3-Ⅱ(胞膜型)，此过程也是C端复合物的蛋白水解和脂质化修饰的过程，同时实现了从胞质到自噬体膜的跨膜定位过程[20]。LC3与吞噬溶酶体共定位标志着自噬溶酶体的成熟，它是目前唯一对自噬高度特异性的标记物[21]。BECN1基因编码的蛋白Beclin1又称自噬相关基因6 (autophagy-related gene 6，Atg 6)，是磷酸酰肌醇3激酶(phosphatidy-linositol 3-kinase，PI3K)的亚单位，与自噬的发生密切相关。Mtb感染激活自噬后，自噬小体与Beclin1共定位，标志着自噬小体的成熟[22]。成熟的自噬溶酶体释放水解酶可以水解Mtb，达到清除结核菌的目的[22]。Kim等[23]发现Mtb感染会通过c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)特异性磷酸酯酶(DUSP16/MKP-7)激活宿主免疫应答，在结核病的天然免疫防御机制中起到了重要的作用。

3.2 自噬相关基因与Mtb感染 基因组学检测表明，自噬相关基因与慢性炎症性疾病相关基因存在着广泛的交叉[24]。Singh等[25-26]通过基因组技术在研究克罗恩病的风险基因位点时，发现了Atg16L1和鸟苷三磷酸酶(IRGM)。IRGM是人类特有的免疫相关基因，编码了一种自噬调节因子，该位点同时也是决定不同种族人群Mtb易感性的基因位点[27-30]。IRGM位点在鼠类的基因为IRG，大鼠缺乏该位点，因此不能有效控制Mtb的感染[31-32]。

小鼠基因组编码24个IRG基因，包括22个完全IRG基因，其中IRG A6可以与微管锚定蛋白3相互作用[33-34]。微管锚定蛋白3是微管锚定蛋白家族的成员，其在自噬小体双层膜的延伸过程中起到了一定的作用，从而促使吞噬泡吞下大于自身体积的物质，例如包裹了成簇结核菌的吞噬小体等[35]。此外，鸟苷三磷酸酶B6、鸟苷三磷酸酶D、鸟苷三磷酸酶M1(IRGM1)在抗胞内感染的Mtb中发挥了重要的作用，尤其IRGM1作为IFN-γ的效应因子，在抗结核感染的自噬过程中尤为重要[2]。

4 激活或抑制自噬对结核菌生长的影响

Sharon等报道，雷帕霉素是Ser/Thr酶受体的抑制剂，Ser/Thr酶能依据营养状况调节细胞的生长，雷帕霉素抑制其作用可以诱导自噬[36]。在感染Mtb后用雷帕霉素激活自噬，可有效抑制Mtb在细胞内的生长。同时，相比于Mtb，卡介菌(bacillus calmette-guerin，BCG)感染更能降低自噬对雷帕霉素的反应性，说明BCG有其特有的机制来限制宿主细胞的自噬过程。感染相关免疫信号能够诱导自噬的发生，促进依赖PI3K途径的自噬小体成熟，达到杀灭Mtb的目的[37]。

Gutierrez等报道，自噬过程对PI3K抑制剂渥曼青霉素和3甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)十分敏感，其作用靶点为PI3K-3 hVPS34[38]。BCG感染中应用渥曼青霉素和3-MA后，会明显降低BCG与自噬酸化标记物的共定位，说明渥曼青霉素和3-MA抑制了早期自噬小体的形成。

5 自噬抗结核的临床应用展望

5.1 针对自噬的免疫联合疗法 近年来，临床上耐多药结核和严重耐药结核的出现使得结核病又出现了上升的趋势。目前临床上的一线抗结核药物需至少服药6个月，不良反应明显且患者依从性差，因而WHO推荐采用化学疗法与免疫疗法相结合的治疗方案。自噬激活剂联合抗结核药物的治疗方案，可能大大缩短治疗时间，提高患者依从性，从而保证治疗效果。雷帕霉素、欧列姆等自噬激活剂已经被获准作为移植术后抗免疫排斥药物应用到临床中，这提示我们，靶向自噬的药物具有很好的免疫疗效，在抗结核治疗中可能会有较好的应用前景。

Rubinsztein等[39]研究证实，IP3调节通路可以诱导自噬的发生，而抗惊厥和癫痫药锂-卡巴咪嗪和钠-2丙基戊酸钠会激活上述通路，从而可以应用于免疫辅助疗法。针对巨噬细胞的纳米雾化吸入疗法，可使药效最大化，药物不良反应最小化。临床上对耐药Mtb进行免疫联合治疗，如雾化吸入IFN-γ，已经有很多成功的案例[40]。

Ghadimi等[41]证实，减毒Mtb感染外周血单核细胞后，用乳酸菌处理，会使IL-4、IL-13、和IL-10分泌减少，而IFN-γ分泌增加，同时伴有自噬泡增多。攻毒Mtb可以显著降低大鼠肺部Th2反应性，却会增强人类肺部的免疫反应[42]。自噬激活剂疗法可能部分降低由IL-1β等免疫疗法引起的呼吸窘迫、气道狭窄等不良反应，降低过敏反应，提高患者对治疗的依从性。

应用以上研究成果研发针对Mtb的新型疫苗，可以显著减少结核病的发病率。目前应用最广泛结核疫苗的BCG，其有效率只有50%，且对潜伏感染的患者没有治疗效果，主要应用于新生儿预防接种疫苗[43]。对Mtb有效的疫苗应具备以下特点：对胞内抗原起作用，且必须能将胞内抗原提呈给T淋巴细胞。而自噬正是依靠MHCⅠ和MHCⅡ复合物将胞内Mtb呈递给T淋巴细胞，以增强对Mtb的识别和杀灭，因而可能具有较好的抗结核治疗前景。

5.2 自噬相关基因检测与结核病预后 潜在性结核感染(latent tuberculous infection，LTBI)反映Mtb的活动度，当机体免疫缺陷时，LTBI≥1%，预示着Mtb潜伏感染或活动性结核病有可能加重。而自噬作为Mtb潜伏感染的指示剂，也可以反映结核病的进展情况[44]。基因芯片结果显示，自噬相关基因IRGM-2617与人类免疫功能关系密切，能够间接反映LTBI的变化，从而提示潜伏性结核感染发展成活动性结核病的可能[27]。

5.3 自噬抗结核临床应用中存在的问题 免疫疗法联合自噬增强剂治疗可以在一定程度上缓解机体过度免疫带来的不良反应，提高患者免疫治疗的依从性，然而自噬是把双刃剑，低水平的自噬对细胞具有保护作用，而高水平或持久的自噬则加重细胞损伤，导致细胞死亡[45]。目前针对自噬的治疗仍处于初步探索阶段，有很多问题亟待解决。如何精确控制自噬的程度成为临床应用的关键难题。Deretic等[3]指出，如果治疗是通过使用例如能诱导自噬的雷帕霉素杀灭细菌和病毒，那么首先需要封闭Nef蛋白，它可与液泡内的质子ATP酶相互作用从而阻断生物必需的酸化过程使得细胞器降解。然而目前还不清楚Nef蛋白究竟是如何封闭自噬体阻止其成熟的，临床尚无成功案例。

6 结语

自噬在防御细胞内致病菌 Mtb的感染中发挥了重要作用。一方面，Mtb可被自噬作用内化、降解进而被清除；另一方面，Mtb可以通过某些机制逃避宿主细胞的自噬作用，引起活动性结核病。物理、化学及相关免疫信号能够诱导自噬的发生，促进自噬小体的成熟，达到杀灭Mtb的目的。目前，关于自噬的研究已经取得了一定的进展，然而在结核菌感染中，究竟还有哪些因素诱导了自噬的发生，这些刺激信号通过哪些具体通路进行传递，哪些自噬相关基因参与了抗结核的过程，又有哪些自噬相关蛋白去执行等，还有很多问题亟待科学家去探索。对自噬的深入研究能够促进关于结核病发生、发展的深入研究，为研发以自噬为靶标的治疗性疫苗提供理论依据，对提高结核病的治疗和预后效果具有重要的参考价值。

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Autophagy participating in inhibiting mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages

SUN Huijie1,2, DONG Mei1, WANG Di11Department of Clinical Laboratory, the 309th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China;2Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei Province, China

DONG Mei. Email: dongmei0659@sina.com

Autophagy is an evolutionarily conserved process which plays a vital role in maintaining cytoplasmic homeostasis by degrading damaged organelles or misfolded proteins in phagolysosome. The anti-mycobacterial immunology is mainly dependent on macrophages which belong to the fi rst line of anti-mycobacterial immune defense system. Although the induction of autophagy suppresses intracellular survival of mycobacterial, the bacteria are capable of surviving and persisting within host macrophages because of its repertoire of evading the host immune response, and mycobacterial can limit the maturation of mycobacterial phagosomes to escape degradation by lysosomal hydrolases. Autophagy is closely related with mycobacterial tuberculosis. The researches on autophagy reveal a novel direction in regulating autophagy-mediated mycobacterial elimination, and provide potential targets for clinical treatment.

autophagy; mycobacterium tuberculosis; macrophages; immune response

R 378.911

A

2095-5227(2015)02-0197-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.029

时间：2014-10-14 09:58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141014.0958.002.html

2014-08-12

国家自然科学基金项目(81271777)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (81271777)

孙慧杰，女，硕士。研究方向：结核杆菌的免疫特性与分子机制。Email: Sunny7125797@163.com

董梅，女，主任医师。Email: dongmei0659@sina.com