中医药治疗干燥综合征及对B淋巴细胞的影响

中医药治疗干燥综合征及对B淋巴细胞的影响

夏莎1，纪伟2*

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210029；2.南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，南京 210029)

摘要：干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)归属于中医“燥证”范畴，多因阴虚燥热、瘀血阻络而发病，因此治疗上常采用养阴生津、活血祛瘀的方法，临床取得了良好的疗效。现代医学认为，SS的病因不明，但主要以B淋巴细胞(简称B细胞)浸润外分泌腺为特征。近年来，中医药对SS的治疗越发普遍，为了进一步明确其作用机制，越来越多的临床研究和实验研究已开始探讨其对B细胞的影响,这将成为今后研究中医药治疗SS的热点之一。

关键词：干燥综合征；B细胞；BAFF；中医药疗法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.014

中图分类号：R259文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)06-0578-04

基金项目:江苏省中医院高峰学术人才培养项目(y2014rc08)。

作者简介:夏莎(1990-)，女，硕士研究生，主要从事风湿免疫病的研究。

收稿日期:(责任编辑：王丹2014-10-07)

*通信作者:纪伟，电话-13951606616，电子信箱-weiweiji1103@163.com

Effect of Chinese medicine on Sjogren’s syndrome and its B lymphocyte

XIA Sha1,JI Wei2*

(1.The First Clinical Medical College,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;

2.Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract:Sjogren’s syndrome (SS) belongs to the category of “dryness syndrome” in traditional Chinese medicine,it often occurs duo to yin deficiency and dryness-heat together with obstruction of collaterals by blood stasis,therefore,the methods of nourishing yin along with promoting blood circulation and removing blood stasis are often used in the treatment,which have achieved good effect clinically.The modern medical science thinks that the etiology of SS is unknown,but it mainly characterized by B lymphocytic infiltration of exocrine glands.In recent years,the treatment of Chinese medicine on SS is more popular,in order to make deep discussion of its mechanism of action,more and more clinical and experimental studies have begun to discuss its effect on B cells,and this will also become one of the hot research of traditional Chinese medicine in the treatment of SS in the futrue.

Keywords:Sjogren’s syndrome;B cells;BAFF;Chinese medicine therapy

B淋巴细胞(B lymphocyte)简称B细胞，主要定居于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏的红髓和白髓的淋巴小结内，执行机体的体液免疫(Humoralimmunity)。B细胞激活因子(B-cell activating factor of TNF family，BAFF)，是肿瘤坏死因子家族的成员，在B细胞生长、发育和活化中起着重要作用，且通过B细胞活化因子受体、B细胞成熟抗原和跨膜激活、钙调和亲环素配基相互作用因子3个受体发挥功能。干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)是一种系统性自身免疫性疾病，有着特殊的病理表现,其中一个特征性表现是B细胞异常改变。通过对B细胞趋化因子等细胞因子、球蛋白基因及mRNA转录物、自身抗体等研究发现，B细胞在SS发病过程中存在分化及选择紊乱，一方面B细胞表达过度活跃,使外周血产生大量异常的自身抗体，出现高丙球蛋白血症；另一方面B细胞亚群分布异常，B细胞选择性浸润外分泌腺等组织，形成异位淋巴样组织[1-2]。许多研究显示，BAFF在SS等自身免疫病中显著增高，具有特异性结合B细胞，诱导B细胞增生、分化，分泌免疫球蛋白的作用[3]。因此,阻断BAFF作用可明显抑制B细胞的增生而改善SS症状[4]。中医药对本病的治疗有独特的作用，复方药、单味药及有效成分、针灸等方法已成为治疗本病的特色疗法，部分文献报道中医药能有效改善SS患者口干、眼干等症状，也有部分报道其能降低免疫球蛋白、类风湿因子等指标,但对B淋巴细胞有无影响及其作用机制尚不完全清楚，故经检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库和维普中文期刊全文数据库近10年来有关干燥综合征中医药治疗相关文献436篇，输入“B淋巴细胞、免疫球蛋白、作用机制”等关键词进行2次筛选，选取其中中医药治疗SS并与B细胞相关的文献报道10篇，总结如下，为今后的治疗提供研究方向。

1中药复方

近年来，复方药对SS的作用机制尤其是对B淋巴细胞的临床研究和实验研究越来越多,充分证实了中药复方对SS的治疗具有较好的疗效和广阔的前景。

1.1临床研究中药复方对SS外周血BAFF的影响明显优于西药。王新昌等[5]将76例SS患者随机分成中药组(益气养阴祛瘀方：黄芪、太子参、青蒿、生地黄、麦冬、石斛、丹参等治疗)和西药组(羟氯喹治疗),治疗6个月后观察临床疗效(口干、眼干和关节痛)、IgG的浓度与ESR、RF的变化情况，同时检测中药组治疗前后的血清BAFF和IL-10表达水平。结果:2组患者治疗6个月后的口干、眼干、关节痛均较治疗前有明显改善,中药组对其改善程度优于西药组,血清IgG、ESR、RF均较治疗前有明显改善,中药组对SS患者血清BAFF和IL-10含量在治疗后有较好的抑制作用。结论：益气养阴祛瘀中药可改善SS患者口干、眼干、关节痛症状，降低血清IgG、ESR、RF，其作用机制与降低血清BAFF和IL-10表达水平相关。张水艳[6]用金菊清润胶囊(人参、玄参、麦冬、丹参、金银花、丝瓜络、赤芍、野菊花、穿山甲)治疗SS，选取100例SS患者，随机分为治疗组(金菊清润胶囊，4粒/次，3次/d,强的松模拟剂10 mg，1次/d)和对照组(金菊清润胶囊模拟剂，4粒/次，3次/d,强的松10 mg,1次/d)各50例,2组均配用人工泪液滴眼，治疗3个月后观察外周血血清γ球蛋白、自身抗体、免疫球蛋白及BAFF水平的改变情况。结果提示：1)免疫方面：金菊清润胶囊能明显降低免疫球蛋白、血清γ球蛋白、抗ANA等指标,抗体的生成减少则提示其可抑制异常的体液免疫反应；2)细胞因子方面:2组中BAFF水平在治疗后均有不同程度的降低，且与治疗前比较存在差异有统计学意义(P<0.05)，与对照组相比P<0.05，差异有统计学意义。因此，金菊清润胶囊是通过减少BAFF的分泌，抑制B细胞的过度活化，最终抑制B细胞产生相应的自身抗体，从侧面反应了金菊清润胶囊在通络治疗的同时，是通过调节细胞因子网络，进而调节细胞、体液免疫来发挥其免疫学效应，达到有效治疗本病的作用。结论：金菊清润胶囊能通过减少BAFF的分泌,抑制B细胞的过度活化，减少自身抗体的产生，从而抑制异常的体液与细胞免疫,平衡免疫网络，最终抑制腺体的破坏。

1.2实验研究王丹等[7]探讨解毒通络生津法对SS模型大鼠BAFF及免疫球蛋白的影响。将40只雌性SD大鼠随机分为中药组、西药组、生理盐水组及正常对照组4组，建立SS大鼠动物模型。各造模组分别给予解毒通络生津方(玄参、生地黄、麦冬、大乌梅、白花蛇舌草、生甘草、当归、莪术等)、强的松、生理盐水，正常对照组不做处理。28 d后,取下颌下腺称重计算颌下腺指数，酶联免疫吸附测定血清BAFF、血清免疫球蛋白的含量。结果：造模后大鼠的BAFF水平及免疫球蛋白水平均高于正常对照组；中药组BAFF水平较西药组及生理盐水组均有下降趋势。结论：解毒通络生津方有降低BAFF的趋势，提示此方可能通过降低BAFF水平，减慢B细胞的增殖活化，进而减少抗体生成和免疫球蛋白的产生。邓予新等[8]观察酸甘生津方及其拆方对SS模型小鼠血清IgG含量及颌下腺BAFF表达的影响。将60只BALB/C小鼠随机分成全方组(生白芍、生地黄、玄参、南沙参、石斛、白花蛇舌草、鸡血藤、丹参、生甘草)，养阴组(生地黄、南沙参、石斛)，解毒组(白花蛇舌草、玄参、生甘草),活血组(生白芍、鸡血藤、丹参)，模型组及空白组,造模第3周起分别予以上制剂灌胃，模型组及空白组给予等量蒸馏水灌胃，干预2周后：与空白组比较，模型组小鼠血清IgG含量、BAFF表达水平均升高，与模型组比较,各药物组小鼠血清IgG含量、BAFF表达水平均降低。各药物组之间比较，小鼠血清IgG含量差异无统计学意义(P>0.05)。与全方组比较,3个拆方组BAFF表达水平差异有统计学意义(P<0.01);与解毒组比较，养阴组与活血组BAFF表达差异有统计学意义(P<0.01)；养阴组与活血组之间比较，BAFF表达差异无统计学意义(P>0.05)。因此，酸甘生津方及其拆方均能有效降低SS疾病模型小鼠血清IgG含量,显著抑制SS模型小鼠颌下腺组织BAFF过度表达，全方组效果最佳，这可能是其有效治疗SS的作用机制之一。王新昌等[9]探讨益气养阴祛瘀方(生地黄、玄参、麦冬、石斛、白芍、黄芪、丹参、益母草)对非肥胖糖尿病(NOD)自发性SS样小鼠的疗效及作用机制，发现此方对NOD小鼠SS具有有效的治疗作用，而其作用机制与下调BAFF分子表达，从而减少B细胞增生密切相关。许超等[10]观察津血源颗粒对SS大鼠的治疗作用，结果显示，治疗组颌下腺指数明显小于SS模型组大鼠,组织病理学提示治疗组颌下腺B淋巴细胞浸润程度明显低于模型组大鼠。

2单味药及有效成分

雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤根提取精制而成的一种脂溶性混合物，药理研究证明，雷公藤具有抗炎和免疫抑制作用，对自身免疫性疾病疗效显著[11-12]。近年来，雷公藤多苷片治疗SS的研究文献越来越多,但对其B细胞的作用机制研究甚少。柯晓云等[13]选取21例SS患者用雷公藤多苷片20 mg，3次/d治疗，疗程3个月。所有患者治疗后干眼评分都有不同程度下降，口干症状也有明显改善，且未发现不良反应。由此推论，雷公藤多苷可能是目前治疗SS的较佳选择之一，其作用机制可能与其抗炎免疫抑制作用有关。实验研究发现，其免疫抑制作用主要表现为抑制B细胞增殖，双向调节免疫分子的水平,使外周血IgG、IgM下降[14]。

白芍为毛莨科植物芍药的干燥根。白芍的药效成分单体主要为一组糖苷类物质，统称为白芍总苷(Total glycosides of paeony,TGP)，其中芍药苷是白芍的主要有效成分[15]。CL Li等[16]探讨TGP治疗SS的有效性。将27只雌性NOD小鼠随机分为TGP组、羟氯喹(HCQ)组及生理盐水(NS)组，给予相应药物(TGP剂量为100 mg/kg·d，HCQ剂量为50 mg/kg·d)。分别于第10周，16周，24周计算唾液流率并检测外周血抗SSA、抗SSB的水平；于24周后取下颌下腺称重计算颌下腺指数。结果显示，10周后，TGP组和HCQ组的唾液流率高于NS组，外周血抗SSA、抗SSB明显低于NS组，但2组间差异均无统计学意义(P>0.05)；24周后TGP组颌下腺指数明显高于NS组,但HCQ组与NS组间差异无统计学意义(P>0.05)。由此可推断出,TGP治疗SS的作用机制可能是其对免疫细胞的分泌功能具有调节作用，能有效地抑制抗SSA、抗SSB的产生。

3中医药对其他风湿病B细胞的影响

近年来,中医药对B细胞方面的实验研究和临床研究越来越多，除了SS外，系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制也与B细胞密切相关，主要是自身反应性B细胞显著增加,产生大量的自身抗体，从而导致自身免疫反应[17]。因此，中医药对SLE中B细胞的影响研究也对SS的治疗有着一定的启迪作用。金欧阳[18]探讨青蒿琥酯(ART)对MRL/lpr狼疮鼠的疗效及作用机制，其中对BAFF的研究结果显示，ART组脾脏BAFF mRNA表达低于对照组，得出结论,青蒿琥酯治疗MRL/lpr有效的机制之一是其能抑制BAFF的产生。朱方石等[19]探讨中药狼疮静颗粒(组成：生地黄、熟地黄、白花蛇舌草、青蒿、益母草、山茱萸等)对自发性狼疮(NZB/NZW F1)小鼠狼疮样改变的抑制作用及其机制，得出结论：中药狼疮静能增加CD4+、CD8+细胞数而改善T细胞分布，从而抑制B细胞的活化,改善小鼠的免疫紊乱。王健[20]探讨白芍总苷对SLE患者外周血B细胞内TLR9表达和IFN-α分泌的影响,得出结论,白芍总苷可以减弱CpG-ODN(CpG寡聚脱氧核苷酸)对TLR9的表达上调作用，减少其下游产物IFN-α的分泌，从而抑制B细胞的增殖。

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