复方熊胆眼用缓释凝胶工艺筛选和药物释放度检测

刘晓岩，崔晓彪，史兴山，任 平，欧阳慧英，单寅鑫(黑龙江职业学院,黑龙江 双城 1501000)



复方熊胆眼用缓释凝胶工艺筛选和药物释放度检测

刘晓岩，崔晓彪，史兴山，任 平，欧阳慧英，单寅鑫
(黑龙江职业学院,黑龙江 双城 1501000)

目的：研究复方熊胆眼用缓释凝胶剂的制备工艺及药物释放度。方法：采用溶出度法进行处方的体外释药实验。结果：亲水性缓释凝胶基质选用HPMC。结论：所制备的复方熊胆眼用缓释凝胶具有缓释的作用。

复方熊胆眼用缓释凝胶；制备工艺；药物释放度

熊胆是熊科动物棕熊或黑熊的胆囊，具有清热解毒、明目止痉的功效。其含胆汁酸20%～80%, 主要为熊胆特有的熊去氧胆酸, 优品可达70%以上,有解毒抑菌抗炎的作用，可促进角膜翳处角膜上皮细胞的新陈代谢，加快其更新。复方熊胆滴眼液主要为熊胆粉、天然冰片，辅料为硼砂、硼酸、氯化钠、尼泊金乙酯、羧甲基纤维素钠，可清热降火、明目退翳。当代药理学研究表明黄芩具有清热解毒和燥湿泻火等功效，目前临床上黄芩主要应用于抵抗细菌性感染中的炎症[1]。熊胆滴眼液在病灶部位持续时间短、易于流失，为了克服这些问题，本文进行复方熊胆眼用缓释凝胶的初步筛选，并进行药物释放度检测。

1 材料

1.1 仪器与试药

低温超微粉碎机(浙江省乐清县乐成电器厂) ，冻干机、恒温磁力搅拌器(常州国华电器有限公司)，电子天平(沈阳杰龙仪器有限公司)，改良Franz扩散池(自制)，微孔滤膜(上海高东药用净化器材厂)。熊胆粉(黑龙江龙桂制药有限公司)，黄芩提取物(黑龙江龙桂制药有限公司)，冰片、HPMC(英国卡乐康公司),海藻酸钠(英国卡乐康公司)，Carbopol 980(英国卡乐康公司),0.5%吐温-80(北京益利精细化学品有限公司)，甘油(北京益利精细化学品有限公司)，苯扎溴铵(沈阳红旗制药有限公司)，氢氧化钠(沈阳化学试剂厂)。

1.2 复方熊胆冻干粉制备

称取熊胆粉400g，使用低温超微粉碎机在 0℃条件下进行超微粉碎。加入 1 200mL注射用水，以160rpm 振摇48h。过滤，使用冻干机制成冻干粉，所得150g淡黄色粉末，4℃冷藏备用。

2 方法与结果

2.1 复方熊胆眼用缓释凝胶制备

将准确称量的亲水性高分子缓释材料在搅拌下加入适量水中,继续搅拌使得分散均匀，然后将其放入冰箱中，4℃存放12h以上,直到聚合物完全溶解得到澄明溶液后,备用。将适量的熊胆冻干粉和黄芩提取物用0.1moL·L-1NaOH溶液溶解,加入0.5%吐温-80作增溶剂,加入0.02%苯扎溴铵作防腐剂将复方熊胆溶液加入上述基质中,补足剩余水量。冰片研磨后加入上述溶液中搅拌，漩涡震荡,过滤,灭菌,分装即得，静置避光保存24h 后备用。

2.2 模拟泪液制备

根据泪液的电介质组成,确定每升模拟泪液：6.7g氯化钠、0.08g二水氯化钙和2g碳酸氢钠[2]。模拟泪液的pH约为8.2，渗透压约为290mosm·L-1。

2.3 不同亲水性高分子缓释材料制备缓释凝胶的体外释药试验

采用英国药典2000版溶出度测定法(APpendxi E),采用溶出度(Cellmehtod)的装置(Exrtaction cell)，在252nm处测吸光度，另精取熊胆对照品适量为对照,计算累积释放百分率。

2.4 不同基质对药物体外释放度的影响

分别以海藻酸钠、Carbopol980和羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)为基质,主药和其他辅料,制备复方熊胆眼用缓释凝胶,按“2.1”步骤进行操作,完成体外释药试验,结果见图1。

从试验结果可以看出2%K4M,2% Carbopol980和2%海藻酸钠为基质时复方熊胆的体外释放度稍有差异;其中以2%海藻酸钠为基质时复方熊胆的体外释放度较慢，这可能与其基质的理化性质和黏度不同有关。模拟人工泪液

中含有大量钠离子和钙离子,海藻酸钠的黏度受pH和金属离子的影响[3],而HPMC性质较稳定,不受离子强度的影响。故将采用HPMC制备的凝胶剂进行下一步筛选试验。

图1 复方熊胆眼用缓释凝胶剂体外累积释放度

3 讨论

缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，是可显著增加患者顺应性的制剂。制备缓释凝胶需要适宜的材料，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计的要求，确保药物以一定速度输送到病患部位，并且在组织或体液中维持一定的浓度，以获得预期疗效，减少药物的毒副作用。亲水凝胶骨架材料是遇水或消化液则骨架膨胀，形成凝胶屏障而具有控制药物释放的物质。选择不同性能的材料及其药物的比例可调节制剂的释药速率。参照国内上市滴眼液,本文采用具有缓释作用的HPMC、Carbopol980等亲水性高分子材料,设计和制备了复方熊胆眼用缓释凝胶剂,延长了药物在角膜前的滞留时间,提高了药物的相对生物利用度。本试验对复方熊胆眼用缓释凝胶剂的处方进行了优化筛选，为其进一步研究打下了实验基础。

[1] 杨江萍.柴胡-黄芩药对退热有效部位及其配伍作用机制的研究[D]. 北京：北京中医药大学,2012.

[2] LIN HR, SUNG KC. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery[J]. J Control Release，2000，3(69):379-388.

[3] 郑俊民.药用高分子材料学[M].北京:中国医药科技出社,2000：31.

(责任编辑：魏 晓)

2015-04-08

黑龙江省教育厅高职高专院校科学技术研究项目(12535165)

刘晓岩(1985-)，女，黑龙江职业学院讲师，研究方向为中药学。

R284

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1673-2197(2015)15-0039-02

10.11954/ytctyy.201515016