调强放疗联合卡培他滨单药治疗老年中晚期食管癌的临床研究

王全玉 何 炜

食管癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，随着人口老龄化的发展，老年食管癌患者逐年增多，就诊时老年患者的比例高达20%以上，且确诊时多数已属于中晚期食管癌[1]。以氟尿嘧啶和顺铂为基础的同步放化疗作为中晚期食管癌的标准治疗方案，虽然可明显提高患者的局部控制率及生存率，但老年患者往往因体质差或基础病等原因对同步放化疗的耐受性相对较差。调强放疗是在适形放疗的基础上发展起来的一项放疗新技术，它不但可以使肿瘤组织得到更精确的放射治疗，同时还可以使周围正常组织得到更好的保护，因此对于老年患者来说具有较好的耐受性；而卡培他滨作为一种新的氟尿嘧啶类口服化疗药，对食管癌等多种恶性肿瘤具有疗效好、副作用小的特点，本研究应用调强放疗联合卡培他滨单药治疗老年进展期食管癌，取得了较好的疗效，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2010年5月至2012年4月我院收治的无手术指证或拒绝手术的老年中晚期食管癌患者120例，随机分为观察组和对照组各60例，所有患者均经细胞学或组织病理学检查证实为食管鳞癌[2]，经胃镜、上消化道造影、胸腹部CT检查，据AJCC分期为Ⅱ～Ⅳ期，ECOG评分0～2分；所有患者均为初治，病变无食管穿孔及出血征象，有可测量病灶，且血常规，肝、肾功能，心电图等检查无放化疗绝对禁忌症。两组患者在性别、病灶部位及临床分期等方面具有可比性（P＞0.05），见表 1。

二、治疗方法

表1 两组食管癌患者的一般资料 （n）

观察组采用调强放疗同步卡培他滨单药化疗，卡培他滨用法为：卡培他滨片1 000 mg/m2，2次/d，连用14 d后停药7 d，21 d为1周期，共2周期。对照组给予单纯调强放疗。

放疗方案两组相同：根据患者病变部位的不同，采用头颈肩面罩或体模固定，然后用64排螺旋CT模拟机行增强扫描，扫描范围从环甲膜水平至肋膈角下5 cm，待图像传输至放疗计划系统后，依据CT、食管X摄片及胃镜提示的病灶情况进行靶区勾画，可见病灶作为GTV，食管病灶上下外放3 cm作为CTV，然后CTV三维方向外放1 cm作为PTV，转移性淋巴结病灶直接外放1 cm作为PTV。根据靶区剂量、适形度、剂量体积直方图（DVH）对治疗计划进行评估和优化，以95%等剂量线包绕PTV，且PTV内部最高剂量＜110%。脊髓受量在45 Gy以下，肺受量满足V20≤28%，心脏受量满足V40≤40%后执行放疗计划。照射剂量为1.8～2.0 Gy/次，到第5周时DT为50 Gy/（25～30）次，DT达到50 Gy后，病灶开始缩野，此时需对胸部再一次行CT模拟扫描，根据图像中肿瘤病灶缩野情况，将总剂量推至DT 60～66 Gy，120例患者总剂量的中位值为64 Gy。在整个调强放射治疗期间，患者基础疾病均得到积极的处理与治疗，并获得积极的营养支持治疗。

三、疗效评定标准

近期疗效：于放疗结束后4周进行上消化道造影、胸部CT检查，观察食管局部病灶及周围淋巴结退缩情况。然后按照RECIST疗效标准评价肿瘤变化情况，近期疗效包括完全缓解（CR），部分缓解（PR），病情稳定（SD）和病情进展（PD），以CR+PR计算有效率（RR），以后每3个月进行一次疗效评价。

远期疗效：所有患者在治疗结束后2年内每3个月随访1次，随访资料包括食管X摄片，胸部、上腹部CT和胃镜等，通过随访，观察1年及2年生存率。

毒副反应评价：①放射反应按美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性及晚期放射反应评分标准，严密观察记录消化道、呼吸道及骨髓反应情况，分为0～4度；②毒副反应按美国国家癌症协会（NCI）部分常见毒性标准（CTC）分级标准，主要观察治疗前、后两组皮肤色素沉着、恶心、呕吐、腹泻等不良反应以及心电图、血常规、肝肾功能、电解质等变化情况。

四、统计学方法

应用SPSS 16.0统计软件进行处理，显著性检验采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组疗效的比较

全部病例随访至2014年10月，随访率为100%，随访期18个月至4年，中位随访期为25个月。两组近期疗效见表2；观察组有效率为86.6%，明显高于对照组的61.6%（P<0.05）。两组差异具有统计学意义，见表2。

表2 两组患者近期疗效比较 [n（%）]

两组患者生存率比较：1年生存率比较，具有显著性差异（P<0.05）；而 2 年生存率无明显差异（P<0.05），见表 3。

表3 两组患者生存率比较 [n（%）]

二、两组毒副反应比较

两组患者的毒副反应均以1～2级为主，主要表现为消化道反应、血液学毒性和放射性食管炎、放射性肺炎等。临床表现主要为：食欲不振、恶心、呕吐、腹泻，全身乏力，手足综合征，皮肤色素沉着，粒细胞减少，肝肾功能损害等，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

讨 论

食管癌是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，由于早期食管癌症状隐匿或不典型，容易被患者忽视，待出现进食哽咽感等症状时往往已发展为中晚期，从而失去了最佳手术时机。放疗目前已成为中晚期食管癌患者最有效的治疗方法，但单纯放疗预后差，5年生存率仅8%～16%，主要原因为放疗后食管癌的高复发率及远处转移率[3]。食管癌NCCN指南推荐同步放化疗为不可切除食管癌的标准治疗方法，同步放化疗不仅可以治疗食管原发病灶，同时还能早期控制全身的隐匿病灶或微转移灶，从而减少复发和转移的几率，提高食管癌的生存率。RTOG85-01试验结果提示，同步放化疗组患者5年生存率明显高于单纯放疗组[4]。另外，一项多中心临床研究比较了食管癌同步放化疗与单纯放疗的疗效，结果显示同步放化疗明显降低了死亡风险，同步放化组1、2年死亡率分别下降9%和4%，局部复发率下降12%[5]。然而由于老年中晚期食管癌患者大多体质较差，且往往伴有高血压、心脏病、糖尿病等多种基础疾病，所以一般很难耐受标准的两药联合化疗同步放疗，因此选择疗效好、毒副反应轻、老年患者可以耐受的同步放化疗方案已经成为目前临床研究的热点。

表4 两组患者毒副反应比较 （n）

调强放疗是随着放射物理学的进展，在适形放疗的基础上逐步发展起来的一项新技术，它可以使每个子射野内各点的输出剂量率能按设定的方式进行精确调整，从而保证从照射方向上看，照射野的形状与病灶的形状保持完全一致，而且靶区内及表面各点的剂量都完全相等，因此可以使肿瘤组织得到更精确的放射治疗，同时使得周围正常组织得到更好的保护，且照射剂量在耐受范围之内[6]。因此，调强放疗对于老年食管癌患者来说，不仅有较好的耐受性，还可提高其中位生存期，所以在临床上得到广泛应用。但是食管癌的生存率并没有因此而大幅度提高，究其原因主要包括两方面：一方面是因为肿瘤微环境的乏氧对放疗的抗拒，虽然采用IMRT技术，但是肿瘤内的乏氧细胞对放射治疗不敏感，产生放射抗拒；另一方面老年食管癌患者就诊时，临床分期往往较晚，有远处微转移的可能，故全身化疗是必须联合应用的治疗手段之一[7]。

卡培他滨是新一代氟尿嘧啶类药物，已经被NCCN指南推荐为消化道肿瘤辅助和一线治疗的首选化疗药物之一，其药理学特点为独特的肿瘤内选择性激活途径，口服卡培他滨后首先在小肠黏膜以原形吸收，在肝脏经梭酸酯酶转化，随后被主要存在于肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶转化为5′-DFUR。在肿瘤组织内，胸苷磷酸化酶（TP）可以把5′-DFUR转化为具有抗肿瘤活性药物氟尿嘧啶，使肿瘤组织DNA合成障碍，进而影响RNA及蛋白质的合成，起到抗肿瘤作用[8]。而放射线可以显著上调肿瘤组织中TP酶的活性，而不上调周围正常组织中TP酶的活性，从而提高了卡培他滨对肿瘤组织的杀伤力或准确性。正常组织中少量存在的TP酶，在肿瘤组织中呈过度表达，因此卡培他滨与放疗具有较好的协同作用[9]。

本研究采用调强放疗同步口服卡培他滨治疗老年中晚期食管癌患者，并与单独调强放疗进行比较，结果发现观察组有效率（CR+PR）为 86.6%，对照组有效率（CR+PR）为61.6%，两组有效率差异有显著性意义（P＜0.05）；观察组和对照组 1年生存率分别为 80.0%和 60.0%（χ2=6.09、P＜0.05），2年生存率分别 50.0%和 38.3%（χ2=1.69、P ＞ 0.05），两组1年生存率差异有显著性意义，而2年生存率差异无统计学意义。以上研究结果提示，调强放疗同步口服卡培他滨化疗可以显著提高老年中晚期食管癌患者的治疗有效率和生存期。另外，研究发现两组均出现不同程度消化道反应、血液学毒性和放射性食管炎、放射性肺炎、手足综合征等放化疗副反应，但均以1～2级为主，对症处理后未影响治疗，两组患者的耐受性均较好。

采用调强放疗同步口服卡培他滨化疗方案治疗老年中晚期食管癌患者，可显著提高患者的局部控制率和近期疗效，且副反应较轻，耐受性良好，但对2年生存率等远期疗效评价指标无明显影响，这可能与我们观察的病例数较少，观察时间较短有关。因此，对远期放射性反应及疗效的评估需要增大样本量延长随访时间做进一步观察。

1 殷蔚伯.肿瘤放射治疗学.4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008:149-182.

2 卫生部关于食管癌标准化诊治指南（2011版）.

3 Nakajima M,Kato H.Treatment options for esophageal squamous cell carcinoma.Expert Opin Pharmacother,2013,14(10):1345-1354.

4 Hagiwara K,Kochi M,Fujii M,et al.Radiochemotherapy for esophageal squamous cell carcinoma in elderly patients.Hepatogastroenterology,2014,61(134):1617-1622.

5 Liu CX,Li XY,Gao XS.Meta-analysis of late course accelerated hyperfractionated radiotherapy combined with FP chemotherapy for esophageal carcinoma.Chin J Cancer,2010,29(10):889-899.

6 殷蔚伯.肿瘤放射治疗学.4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008:149-182.

7 张欣平,李光明,郭翠华,等.放疗联合卡培他滨治疗老年食管癌.西部医学,2012,32(19):4149-4150.

8 Popa EC,Shah MA.Capecitabine in the treatment of esophageal and gastric cancers.Expert Opin Investig Drugs,2013,22(12):1645-1657.

9 Fakhrian K,Heilmann J,Schuster T,et al.Primary radiotherapy with or without chemotherapy in non-metastatic esophageal squamous cell carcinoma:a retrospective study.Dis Esophagus,2012,25(3):256-262.