4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成研究

杨鸿均，陈 程，孙贝贝，向 涛，冯豫川

(西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041)

4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成研究

杨鸿均，陈 程，孙贝贝，向 涛，冯豫川

(西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041)

4-羟基邻苯二甲酸二甲酯是合成N-羟基邻苯二甲酰亚胺的重要中间体，在有机合成中应用越来越广泛.该论文设计了4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成新路线，该路线以邻苯二甲酸酐为原料，重氮化为关键步骤，经硝化、酯化、还原、重氮化和水解合成了4-羟基邻苯二甲酸二甲酯.此外，对其关键步骤的反应条件进行了探索，在优化的条件下总收率达34.4%.

4-羟基邻苯二甲酸二甲酯;合成;重氮化

氧化反应是有机化学反应的重要反应之一，多数化工原料须经过氧化得到.以烷烃、醇作为反应物经氧化后可得到醛、酮或者酸，该类反应可通过使用不同的氧化剂和催化剂控制反应的选择性和收率.分子氧作为一种洁净的氧化剂，反应后产生水分子，不会产生环境污染.但是使用分子氧作为氧化剂，常常需要金属离子作催化剂，这类催化剂不易回收，而且可能带来环境污染.发展高效高选择性的有机反应和有机催化剂是一项既具理论意义又有应用价值的工作.

N-羟基邻苯二甲酰亚胺在催化氧化反应中具有选择性良好、催化效率高、性质稳定、易回收、低毒、可再生等特点［1-2］.N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为化学工业中重要的中间体，在有机合成中其合成和应用越来越受到更多人的关注［3］.

近年，围绕N-羟基邻苯二甲酰亚胺类催化剂，本课题组也做了大量的研究工作，开发了一系列该类催化剂［4-11］.4-羟基邻苯二甲酸二甲酯属于邻苯二甲酸酯的衍生物，含有一个羟基，可作为与附载剂相连接的桥梁，是合成N-羟基邻苯二甲酰亚胺的重要中间体.因此，发展4-羟基邻苯二甲酸衍生物的合成新方法具有重要的意义.本文研究制备的4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成策略是以邻苯二甲酸酐为原料，经硝酸硝化，甲醇酯化，锌粉还原，亚硝酸重氮化及稀硫酸水解而得4-羟基邻苯二甲酸二甲酯(如图1).

图1 4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成路线Fig.1 Synthetic route of dimethyl 4-hydroxyphthalate

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGW X-4显微熔点仪(温度未校正);Varian Inova-400核磁共振波谱仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标).FTS 3000傅里叶变换红外光谱仪.

200-300目柱层析硅胶和薄层层析GF254硅胶，青岛海洋化工;其余试剂均为分析纯.

1.2 合成实验

(1)4-硝基邻苯二甲酸的制备

在50 mL的三口瓶上，配置温度计、冷凝管和滴液漏斗，依次加入浓硫酸(6.0 mL)、邻苯二甲酸酐(6.00 ɡ，40 mmol).加热并搅拌，当温度升至 80 ℃时，滴加发烟硝酸(5.0 mL)，保持反应温度为110～120℃，用氢氧化钠溶液作为尾气吸收液.滴毕，在100℃ 条件下加热并搅拌1.5 h.反应毕，将反应物冷却至室温，将反应液慢慢倒入盛有20 mL冷水的烧杯中.析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，合并洗涤液和滤液，经蒸发浓缩，冷却后析出淡黄色固体，过滤，干燥，得到产物7.06 ɡ，产率为82.5%;熔点165～167℃(文献值:165 ℃［12］).1H-NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ:11.81(s，1 H，COOH)，8.60(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，8.41(s，1 H，ArH)，8.05(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)ppm.

(2)4-硝基邻苯二甲酸二甲酯的制备

在装有回流冷凝管的50 mL的三口烧瓶中，依次加入甲醇(10.1 mL)、4-硝基邻苯二甲酸(5.00 g，0.02 mol)，搅拌下滴加浓硫酸(0.80 mL)，加热回流10 h.反应毕，冷却至室温，将反应液倒入等体积水中，冰水浴冷却.分出油层，加入10%的碳酸钠溶液中和，不断搅拌，油层中不断析出蜡黄色固体物质，液体层呈现清亮的红色.当不再有固体析出时，停止滴入碳酸钠溶液.抽滤，固体物于40℃烘干，得到产物4.95 ɡ，产率 85.6%;熔点 64 ～66 ℃［4］.(文献值:66～67 ℃［13］).1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:8.60(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，8.41(s，1 H，ArH)，8.05(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，4.69(s，3 H，OCH3)，4.64(s，3 H，OCH3)ppm.

(3)4-氨基邻苯二甲酸二甲酯的制备

将4-硝基邻苯二甲酸二甲酯(1.50 g，6.20 mmol)、乙醇(9.60 mL)、浓盐酸(12.7 mL)依次加入100 mL三颈瓶中，冷却至0℃.在搅拌下，分批加入锌粉(4.50 g，69.2 mmol)，控制反应温度0～5℃，当4-硝基邻苯二甲酸二甲酯全部溶解时，再加入锌粉(0.50 g，7.69 mmol)并反应 15 min.反应结束后，向溶液中加入等体积的水稀释溶液，滤掉锌粉.向滤液中加入碎冰，再用氢氧化钠调节至pH为7，然后滴加10%碳酸钠溶液，当有沉淀开始溶解时，停止加入碳酸钠溶液，加入饱和醋酸钠溶液100 mL，乙酸乙酯萃取，旋蒸，得粗产物0.84 ɡ，收率64.4%，熔点79～83℃.(文献值:84 ℃［14］)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:8.61(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，8.41(s，1 H，ArH)，8.06(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，4.68(s，3 H，OCH3)，4.63(s，3 H，OCH3)ppm.

(4)4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的制备

于三颈瓶中依次加入稀硫酸(2 mol/L，1.86 mL)，冷至0～5℃，分批加入4-氨基邻苯二甲酸二甲酯(0.50 g，0.0019 mol)，滴加亚硝酸钠水溶液(4.5 mol/L，0.5 mL).淀粉碘化钾试纸测试反应终点，过量的亚硝酸用尿素除去.重氮化反应结束后，向溶液中加入50%的硫酸(4.0 mL)，加热升温至80℃反应20分钟.反应结束后，冷却，乙酸乙酯萃取，萃取液旋蒸得粗产物0.27 g，收率75.7%.熔点103～105℃.(文献值:105 ～ 106 ℃［15］)IR:3384，2960，1787，1734 cm-1;1H-NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ:10.65(s，1 H，OH)，8.61(d，J=8.4 Hz，1 H，ArH)，7.72(d，J=8.4 Hz，1 H，ArH)，7.67(s，1 H，ArH)，4.66(s，3 H，OCH3)，4.61(s，3 H，OCH3)ppm.

2 结果与讨论

(1)合成路线的探讨

在路线的设计中，我们也尝试了直接还原4-硝基邻苯二甲酸制备4-氨基邻苯二甲酸，然后经重氮化、水解得4-羟基邻苯二甲酸，再酯化得目标化合物.但是在4-硝基邻苯二甲酸的还原反应中，由于4-氨基邻苯二甲酸是两性化合物，水溶性较好，分离纯化较困难，收率较低.

图2 4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成Fig.2 Synthesis of dimethyl 4-hydroxyphthalate

(2)4-氨基邻苯二甲酸二甲酯的合成

针对硝基的还原，我们尝试不同的还原方法，首先，我们尝试了催化加氢的方法，该方法副产物少，收率可达95%，而且操作简便.但是需要钯碳作为催化剂，价格昂贵，氢气在使用过程中较危险，因此我们尝试用锌粉在酸性介质中还原，尽管收率降低，但是锌粉价廉易得，较安全.

该反应要注意控制温度，由于4-硝基邻苯二甲酸二甲酯硝基还原为氨基，4-氨基邻苯二甲酸二甲酯含有氨基和酯基，为防止在酸性条件下酯基水解，该反应应在低温下进行.

(3)4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成

该物质的合成要注意重氮化温度的控制及溶剂用量的控制，因生成的重氮盐在室温下易分解，所以重氮化反应保持较低温度下进行.而为使羟基顺利生成，在重氮化结束后采取较高温度进行水解反应.控制酸和亚硝酸钠的用量也至关重要，硫酸的用量为4-氨基邻苯二甲酸二甲酯物质的量的2.5至3倍较佳.

(4)红外谱图分析

4-氨基邻苯二甲酸二甲酯的红外谱图中，3357 cm-1、3441cm-1处为N-H键伸缩振动的吸收峰;1738 cm-1处为C=O伸缩振动的吸收峰.4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的红外谱图中，3384 cm-1处为O—H键(缔合氢键)伸缩振动的吸收峰;2960 cm-1处为饱和C—H键伸缩振动的吸收峰;1787 cm-1和1734 cm-1处为C=O伸缩振动的吸收峰.

3 结论

本论文研究了4-羟基邻苯二甲酸二甲酯的合成新方法，以邻苯二甲酸酐为原料经硝化、酯化、还原、重氮化和重氮化水解，以总产率34.5%得到了4-羟基邻苯二甲酸二甲酯，并通过红外光谱与核磁共振对各步反应的对产物进行了表征，着重探讨了还原过程和重氮化及重氮化水解的反应条件.

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Synthesis of dimethyl 4-hydroxyphthalate

YANG Hong-jun，CHEN Cheng，FENG Yu-chuan
(School of Chemistry and Environmental Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Dimethyl 4-hydroxyphthalate was a key intermediate for synthesis ofN-hydroxyphthalimide，and was widely used in organic synthesis.Dimethyl 4-hydroxyphthalate was synthesized staring from isobenzofuran-1，3-dione via nitration，esterification，hydronation，reduction，diazotization and hydrolysis in 34.4%overall yield.

dimethyl 4-hydroxyphthalate;synthesis;diazotization

O621.3

A

2095-4271(2015)06-0691-04

10.11920/xnmdzk.2015.06.006

2015-08-31

杨鸿均(1983－)，男，汉族，四川达州人，讲师，博士，主要从事药物合成和不对称方法学研究，Email:yanghj@swun.cn

中央高校专项资金项目(No:2014NZYQN21);四川省教育厅项目(No:15ZB0487)

(责任编辑:李建忠，付强，张阳，罗敏;英文编辑:周序林，郑玉才)