热毒宁注射液致过敏反应分析

陈 琳，周其如，邓真国

谷城县第二人民医院，湖北 谷城 441705

热毒宁注射液致过敏反应分析

陈 琳，周其如，邓真国

谷城县第二人民医院，湖北 谷城 441705

目的：对13例热毒宁注射液致过敏反应文献进行分析，探讨其引起过敏反应的机制和特点，为临床安全合理用药提供参考。方法：对1994—2013年中国期刊全文数据库文献进行检索，对其中涉及热毒宁注射液致过敏反应的12篇文献中报道的13例病例报告进行统计与分析。结果：热毒宁注射液致过敏反应对性别无选择，10岁以下儿童发生率较高；过敏反应均发生于用药过程中，出现时间最短为用药后2分钟，最长为连续用药6天后出现，大多集中在药后30分钟内发生；过敏反应主要临床表现累及多个系统-器官，临床表现复杂多样，主要有皮肤及附件损害、呼吸系统、胃肠道系统、全身性损害、神经系统、心血管系统、口腔系统和骨骼关节系统，其中以皮肤及附件损害为主；所有病例均发现及时，立即停药，进行对症处理，治疗和预后良好，未见死亡病例报道。结论：临床医师、药师应重视热毒宁注射液所致过敏反应的发生，了解其规律和特点，加强临床检测，以减少不良反应的发生。

热毒宁注射液；过敏反应；文献分析

热毒宁注射液为2005年8月上市的抗菌消炎纯中药制剂，由青蒿、金银花、栀子3味中药提取精制而成。组方中的青蒿通过其倍半萜内酯、黄酮类、香豆素类、挥发油成分(青蒿酮)发挥抗菌、抗病毒、解热、抗感染、镇痛及提高免疫力的作用；金银花含有机酸(绿原酸等)、环烯醚萜苷等，有清热解毒抗感染作用；栀子含苷类物质(栀子苷、去羟栀子苷等)，有抗菌、抗病毒、清热等作用。诸药合用，具有清热、疏风、解毒功效，现代药理研究表明，热毒宁注射液具有解热、抗病毒、抗菌、增强免疫等药理作用，临床主要用于治疗外感风热所致感冒、咳嗽，症见高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄等呼吸系统疾病，亦可用于上呼吸道感染、急性支气管炎等。近期研究发现可用于治疗小儿轮状病毒性肠炎［1］、婴幼儿秋季腹泻［2］等。近年来随着热毒宁注射液日益广泛的临床应用，其临床不良反应的报道越来越多，以过敏反应为主，严重者甚至引起过敏性休克。本研究对1994—2013年国内文献报道的热毒宁注射液致过敏反应病例进行回顾性分析，以探讨其引起过敏反应的原因和特点，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在中国期刊全文数据库(CNKI)中以“热毒宁注射液”“不良反应”“过敏反应”为关键词(1994—2013年)检索，共检索到热毒宁注射液致过敏反应文献12篇，过敏反应病例13例。

1.2 纳入标准 纳入详细记录1例或数例使用热毒宁注射液后发生过敏反应患者信息的个案或典型病例报告。

1.3 排除标准 1)合并其他用药无法判断药品不良反应(A D R)因果关系者；2)重复发表的文献。

1.4 方法 采用回顾性研究方法，对上述13例热毒宁注射液所致过敏反应报道所载病例中患者的性别、年龄、原患疾病、患者过敏史、给药途径、给药剂量与联合用药情况、过敏反应发生时间及严重程度、过敏反应主要临床表现、过敏反应的处理和转归等信息进行整理和归纳，分析其规律和特点。

2 结果

2.1 性别分布 发生过敏反应的13例病例均有性别记载，经统计，其中男7例，占53.85%；女6例，占46.15%。

2.2 年龄分布 发生过敏反应的13例病例均有年龄记载，年龄最大者58岁，最小者6个月，平均年龄 17.28岁，其中0～10岁患者7例，占全部病例报告的53.85%，见表1。

表1 热毒宁注射液致过敏反应患者年龄分布

2.3 原发疾病 13例患者中，原发疾病为上呼吸道感染8例，肺炎2例，发热2例，支气管炎1例。

2.4 患者过敏史 13例患者中，无药物过敏史4例，有明确青霉素过敏史1例，不详8例。

2.5 给药途径、给药剂量与联合用药情况 13例患者中，给药途径均为静脉滴注；所有病例均按说明书规定范围内使用，未见超剂量用药情况；13例患者中，有6例存在联合用药情况，见表2。

表2 热毒宁注射液致过敏反应患者联合用药情况

2.6 过敏反应发生时间及严重程度 13例热毒宁注射液所致过敏反应均发生于用药过程中，出现时间最短为用药后2分钟，最长为连续用药6天后。其中用药后10分钟内出现过敏反应5例，11～30分钟中出现5例，31分钟至1小时中出现1例，1～7天中出现2例。13例过敏反应病例中过敏性休克2例，严重过敏反应2例，其余9例。

2.7 过敏反应主要临床表现 热毒宁注射液致临床过敏反应的13例病例报告涉及多个系统-器官损害，主要有皮肤及附件损害、呼吸系统、胃肠道系统、全身性损害、神经系统、心血管系统、口腔系统等。过敏反应主要临床表现以皮肤及附件损害为主，占29.33%，其次为呼吸系统、神经系统、全身性损害和心血管系统、胃肠道系统、口腔系统和骨骼关节系统，见表3。

2.8 过敏反应的处理和转归 13例热毒宁注射液所致过敏反应均发现及时，立即停药，给予对症治疗，预后良好，未见死亡病例报道。其中对于轻微的过敏反应，立即停药并进行对症治疗，症状均很快好转或治愈；出现严重过敏反应或过敏性休克时，立即停药，并实施有效抢救，采取快速吸氧，心电监护，更换输液器及地塞米松、肾上腺素、盐酸异丙嗪、多巴胺注射液、维生素C、维生素B6、地西泮、苯巴比妥那、酚妥拉明、氢化可的松琥珀酸钠等抗过敏药物对症治疗后治愈或好转。

3 讨论

3.1 过敏反应与患者年龄 从年龄分布看，热毒宁注射液导致的过敏反应多集中在10岁以下儿童，占所有病例的53.85%。可能与此年龄段的儿童易患呼吸道感染疾病，临床对此类患儿使用热毒宁注射液治疗较多有关。另外，儿童处于特殊生理时期，身体各系统、器官尚未发育成熟，肝脏对药物代谢作用、肾脏对药物排泄能力较弱，免疫机制尚未健全，对药物不良反应耐受力较弱，成为过敏反应高发人群。

3.2 过敏反应与原患疾病、患者过敏史 13例病例均为上呼吸道感染疾病患者，均能遵照其适应证用药。分析患者既往过敏情况，过敏史不详病例占所有病例报告的61.54%，说明医护人员可能未充分重视患者过敏史或A D R报告质量尚有待提高，提示临床医师应仔细询问患者的过敏史，并提高报告质量。此外，患者即使无药物过敏史，使用热毒宁注射液后发生过敏反应的几率仍然较大，甚至引发过敏性休克，说明热毒宁注射液致过敏反应与患者有无既往药物过敏史无明显关联性。分析原因：热毒宁注射液为中药制剂，有效成分复杂，纯度不高、制剂质量不稳定等可能是其致过敏反应的主要原因。发生机制可能为变应原进入机体，致敏后产生A g-I gE-细胞，使细胞膜稳定性下降，通透性增加，细胞内颗粒脱出，释放多种生物活性介质，从而引起血管扩张，通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加，进而出现皮疹、发热、胸闷及呼吸困难、过敏性休克等过敏反应。因此，临床上对于过敏体质患者，应尽量减少或者不用此制剂，若必须使用此制剂，可采用特异性脱敏疗法，即改变抗原进入人体的途径，诱导产生I g G，后者与变应原结合，阻断其与I gE结合，以达到防治的目的；而对于无药物过敏史的患者，也要充分重视，尤其用药30分钟后要密切观察患者的不良反应情况，一旦出现，需立即停药，进行对症治疗，以确保用药安全。

3.3 过敏反应与给药剂量 热毒宁注射液说明书中对儿童和成人的用药剂量有明确规定，3～5岁，最高剂量不超过10m L；6～10岁，10m L/次；11～13岁，15m L/次；14～17岁，20m L/次；成人20m L/次。说明书中对溶媒、滴速及用药次数都分别进行了限定。本研究中13例过敏反应病例均在说明书规定范围内使用，未见超剂量用药情况。提示热毒宁注射液致过敏反应与药物剂量无关，为剂量非依赖性，在说明书规定的推荐剂量下仍可能出现过敏反应，甚至是过敏性休克等严重不良反应。原因为该过敏反应为B型不良反应，是与药品本身药理作用无关的异常反应，其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。因此，患者发生过敏反应时，减少热毒宁注射液的用药剂量通常不会改善症状，因此必须停药，并及时采取救治措施。

3.4 过敏反应与联合用药 13例患者中有6例存在联合用药情况，但案例中患者单独应用所联合的药物时并未出现类似不良反应，故推测为热毒宁注射液所致，因为热毒宁注射液为中药复方制剂，其有效成分的含量及性质较为复杂，尤其是中药注射剂本身的特点及特殊性决定了与其他药物配伍时容易发生各种物理、化学变化。因此使用时尽量采用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液，避免与其他药物同时使用，以减少不良反应的发生。

3.5 过敏反应与发生时间和严重程度 病例报告统计结果显示，一半以上的病例是在用药后初期阶段出现过敏反应，尤其是用药后30分钟内发生率最高，占76.92%；也有连续用药一段时间后才发生的，最长为连续用药6天后出现严重过敏反应［3］。可见，热毒宁注射液致过敏反应可为速发型或迟发型，以速发型居多，临床医护人员应重点观察用药后30分钟内患者的不良反应，及早发现并及时处理，防止严重不良反应的发生；对于迟发型过敏反应，由于药物变态反应的发生需要致敏期，致敏期长短不一，一般为1小时至10天，也可能更长，因此对长期使用该药的患者需密切关注其A D R的发生。13例过敏反应病例中过敏性休克患者2例，严重过敏反应2例，其余过敏反应9例，提示要重视热毒宁注射液引起的过敏反应，对于其在用药过程中可能出现的严重过敏反应甚至过敏性休克要制定完善的应对措施。

3.6 过敏反应发生机制分析 1)热毒宁注射液为中药复方制剂，各中药成分的质量直接关系到中药注射液的质量，而中药质量受产地、生长年限、采收季节、入药部位、加工炮制、储藏等因素影响，质量差异较大［4］；2)由于中药有效成分较复杂，提取过程中有效单体纯度不够，在制剂过程中因添加助溶剂、稳定剂引起理化性质发生改变，可引起不良反应；3)金银花的有效成分绿原酸是半抗原，具致敏性，通过绿原酸与蛋白质上的氨基结合形成免疫原性复合物而致敏；另外绿原酸性质不稳定，在提取、纯化、储存过程中可能发生变化，从而引起变态反应。据文献报道，绿原酸过敏反应表现为皮肤瘙痒、皮疹、药物热、过敏性哮喘、急性肺水肿，严重时可致过敏性休克，甚至死亡［5］；4)热毒宁注射液不宜与其他药物在同一容器内混合使用，特别是青霉素类、氨基糖苷类和大环内酯类药物等，否则可产生浑浊或沉淀，从而引起过敏反应；5)患者过敏史、个体差异等因素也是导致热毒宁注射液过敏反应发生的影响因素。

3.7 不良反应防范措施 为避免或减少热毒宁注射液不良反应，促进临床合理用药，临床医师、药师应重视其不良反应，了解其过敏反应发生的原因和特点，在临床用药时应注意以下几点：1)使用该药前详细阅读说明书注意事项、用法用量、适应证，以及规定用溶剂，询问患者是否有药物过敏史，对曾有药物过敏史患者要禁用或慎用；体质较虚弱的患儿尽量不用此药，避免不良反应的发生；2)严格掌握适应证，辨证施治，对症下药，热毒宁注射液药性寒凉，主要用于热证，不适用于寒凉型病证或体质的患者，否则容易引起不良反应；3)严格控制超量使用和超疗程用药；4)热毒宁注射液单独使用，尽量不与其他药物配伍，以免发生理化配伍禁忌；5)加强用药监护，输液后要密切观察患者可能出现的不良反应，一旦发现患者有不适症状，应立即停药，及时实施救治；6)首次使用热毒宁注射液时，宜选用小剂量，浓度不宜过高，滴速不宜过快，应特别注意3～5岁儿童日剂量不得超过10m L，应用0.9%氯化钠注射液50～100m L稀释，以每分钟30～40滴，每天1次给药为宜；7)即用即配，避免配制后的液体时间过长导致含量降低，甚至变色、析出沉淀；8)在静脉滴注该药前应备齐一些常用抗过敏及预防其他可能出现的A D R的药物等，如抗组胺药、肾上腺素、地塞米松、氧气等；9)使用前应仔细检查药品，注意有效期及失效期，如外观混浊不清、有絮状物、变色及沉浮、漏气、安瓿有裂缝则不能使用；10)应当进一步研究产品生产工艺，尽可能去除与治疗目的无关的杂质和易致敏物质，减少不良反应的发生。

［1］ 胡世民.热毒宁注射液佐治婴幼儿轮状病毒性肠炎疗效分析［J］.中国医药导刊，2010，12(5):818.

［2］ 吴夕芳.热毒宁注射液治疗小儿秋季腹泻疗效观察［J］.中国医药导刊，2010，12(3):510.

［3］ 韦又嘉.热毒宁致严重过敏反应1例［J］.中国药物警戒，2009，6(1)：54.

［4］ 李爱民.中药注射液的共同不良反应及避免措施［J］.山西医药杂志，2009，38(11):1060．

［5］ 黄芳华.绿原酸及其中药注射剂的安全性问题状况分析［J］.中国中药杂志，2008，33(22):2716-2719．

Analyseson Anaphylaxis Induced by ReDuNing Injection

CHEN Lin,ZHOUQiru,DENG Zhenguo
The Second People′s Hospital of Gucheng County,Gucheng 441705,China

Objective:To analyze the 13 cases of anaphylaxis caused by ReDuNing injection to explore its mechanism and characteristics as the clinical references of safe and reasonablemedication.Methods:By searching literature in Chinese journal full-textdatabases from 1994 to 2013,13 cases related to anaphylaxis of ReDuNing injection in 12 piecesof literaturewere statistically analyzed.Results:There isno gender differenceof anaphylaxis induced by ReDuNing injection and the higher incidence presented in children under 10 years old;the occurrence of anaphylaxiswere all during themedicating processes,the shortestwas 2minutes,the longestwas 6 days andmost were less than 30m inutes aftermedicine adm inistration;themajor clinicalmanifestations of anaphylaxiswere involving organs of different systems,which were complexed and varied,mainly including the impairment of skins and accessories,respiratory system,gastrointestinal system,system ic damage,nervous system,cardiovascular system,oralsystem aswellas bone and jointsystem,among which the skins and accessorieswere damaged first;since all the caseswere found timely andmade an immediatewithdrawal and treatmentaccording to the symptoms,the treatmenteffectand prognosiswere good and no deadly caseswere reported.Conclusion:The doctors and pharmacistsshould pay attention to theanaphylaxis caused by ReDuNing injection to learn the know ledge about its regularity and characterand the clinical testshould be strengthened so as to prevent theoccurrenceofadverse reactions.

ReDuNing injection；anaphylaxis；literature analyses

R285

A

1004-6852(2015)03-0093-04

2014-02-27

陈琳(1973—)，女，主治医师。研究方向：肾病的诊治。