吡唑-吡啶类配体的合成及Heck反应研究

杨 琴

(西华师范大学 化学化工学院, 四川 南充 637009)



吡唑-吡啶类配体的合成及Heck反应研究

杨 琴

(西华师范大学 化学化工学院, 四川 南充 637009)

合成了(2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶)配体，并研究了该配体与氯化钯原位络合催化溴代芳香化合物与苯乙烯的Heck反应.考察了碱、溶剂、温度等条件的影响，在最优条件下考察了不同取代基对Heck反应的影响.

氯化钯；吡唑-吡啶配体；Heck偶联反应； 溴代芳香化合物

Heck偶联反应作为一种碳碳键的构建方法被广泛应用于药物中间体、天然产物、材料化学等领域，在合成化学中占据着重要的地位[1].目前报到的Heck偶联反应体系最常见的是钯膦体系[2].这是由于有机膦配体P上电子密度大，能很好地稳定Pd活性物种[3].然而膦配体对空气极其敏感，合成条件苛刻，并且整个催化反应也需要在惰性气体保护下才能很好的进行，这就大大地限制了其广泛应用.因此，人们正努力寻找一类膦配体的替代物，希望能发现在空气环境下进行的Heck反应体系.近年来， 陆续报道的用于Heck反应的配体还有胺类配体[4-6]、氮杂卡宾类配体[7-9]、硫脲类配体[10]等.但这些催化体系一般催化剂用量较高.吡啶-吡唑化合物是一类非常稳定的配体，能很好地和过渡金属形成配位物[11].2011年，有报道将此类配体与Ru配位并成功地用于催化酮转移加氢制备醇[12].在我们的前期工作中，也发现此类吡啶-吡唑配体在PdCl2催化的Suzuki反应中表现出很好的效果[13].在此基础上，我们将这类配体运用到PdCl2催化的苯乙烯和卤代芳烃Heck偶联中.作者通过简单方法合成2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶，并对其用于钯催化Heck偶联反应的条件进行优化.在优化条件下，拓展了一系列溴代芳香化合物底物.

1 实验部分

1.1 2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶的合成路线

以2,6-吡啶二甲酸乙酯为原料，首先通过Claisen缩合得到二酮化合物2，然后在酸性环境下与苯肼作用，关环得到多齿氮配体2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶(化合物3).

1.2 2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶的合成步骤

化合物3按照文献[11-14]改进方法合成.

2,6-二苯甲酰乙酰基吡啶的合成: 在100 mL圆底烧瓶中依次加入乙醇钠 (6 mmol, 138 mg) ，10 mL溶有2,6-吡啶二甲酸乙酯(5 mmol, 1.1 g)的无水四氢呋喃，搅拌下向上述反应液缓慢滴加含苯乙酮 (1 mL) 的四氢呋喃 (10 mL) 溶液，加毕升温至45℃，继续搅拌2 h.反应完后，在冰浴下滴加2 N盐酸 (10 mL) , 用20 mL 二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥2 h, 过滤，滤液减压浓缩析出黄色固体，过滤，真空干燥得黄色晶体即化合物2，收率：48%.测得熔点177℃ (文献为176-177℃)[14].

2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶的合成: 在50 mL两颈瓶中加入 化合物2 (1 mmol, 320 mg)，冰醋酸 (15 mL)， 溶解后，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含苯肼 (3.2 mmol, 0.4 mL) 的冰醋酸 (20 mL) 溶液，反应液于60 ℃搅拌4 h.反应完后缓慢冷却至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤数次，烘干得白色固体即化合物3， 收率：58%, 测得熔点232℃(文献为232-233℃)[11].

1.3 催化剂活性测试

钯催化的Heck偶联反应: 依次称取氯化钯(0.03 mmol, 5.3 mg)， 2,6 -二[(3 -吡唑基)-1,5-苯基]吡啶 (0.036 mmol, 18.5 mg) 于一反应管中，加入3 mL DMF溶解后待用.在另一反应管依次加入对甲氧基溴苯 (158 mg, 1 mmol)，Na2CO3(212 mg, 2 mmol)，苯乙烯(0.15 mL, 1.5 mmol).用注射器加入之前制备好的钯催化剂(0.1 mL)， DMF (3 mL).以上反应混合物在140℃下，反应20 h.加入3 mL水淬灭反应后，冷却至室温.乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(3×5 mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化 (石油醚为洗脱剂) 得偶联产品4-甲氧基香豆素(收率73%)，无色油状液体，核磁表征：1H NMR (400MHz, CDCl3, 25°C, TMS): δ = 3.83 (s, 3H), 6.90 (d,JH-H= 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d,JH-H= 16.0 Hz, 1H), 7.07 (d,JH-H= 16.0 Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (d,JH-H= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d,JH-H= 8.0 Hz, 2H) ppm.

2 结果与讨论

2.1 碱对Heck 反应的影响

以对甲氧基溴苯和苯乙烯的Heck偶联为模板反应，对化合物3用于钯催化Heck 反应性能进行了研究.一般来讲，碱的强度、溶剂、温度等条件对Heck偶联反应都有影响.我们以DMA (N,N-二甲基乙酰胺) 为溶剂，催化剂用量为0.1% mmol，100 ℃下反应5 h考察了不同碱对反应的影响.从表1中我们可以看出，碱性中等的Na2CO3为碱效果最佳，收率可达到60%.但以碱性更强的NaOH作碱时，反应体系会释放出很浓的胺味，我们推测在NaOH这类强碱存在的情况下，DMA高温分解比较严重，从而导致偶联收率较低，仅有23%.

表1 碱对Heck反应的影响

Tab.1 The effect of base on Heck coupling

碱温度/℃溶剂收率/%K2CO3100DMA52K3PO4100DMA48Na2CO3100DMA60NaOH100DMA23

注：反应条件为4-甲氧基溴苯 (1 mmol)、苯乙烯 (2 mmol)、碱 (2 mmol),、N,N-二甲基乙酰 胺 (3 mL)、催化剂(0.1% mmol)、反应时间 5 h.

2.2 溶剂对Heck 反应的影响

确定Na2CO3为最佳碱后，进一步考察了溶剂对反应的影响.Heck偶联反应中常用的溶剂为一般为沸点较高的溶剂.我们筛选了不同类别的溶剂如醚类、醇类和酰胺类.当反应在1,4-二氧六环和正丁醇溶剂中进行时，偶联反应收率均低于20%, 效果明显不及酰胺类溶剂 (如DMA和DMF).酰胺类溶剂中，以DMF为溶剂时效果略优于DMA, 收率可提高到68%.

表2 溶剂对Heck反应的影响

注：反应条件为4-甲氧基溴苯 (1 mmol)、苯乙烯 (2 mmol)、Na2CO3(2 mmol)、溶剂 (3 mL)、催化剂 (0.1% mmol)、反应时间5 h.

2.3 温度对Heck 反应的影响

常见的Heck反应温度都比较高，在该催化体系里，催化剂用量为0.1% mmol时, 100 ℃的反应温度下，收率只能达到中等.为提高催化效率，我们将反应温度升高.如我们所望，随着温度的升高，偶联反应收率也逐渐提高.当升温至140 ℃时收率可提高到91%.考虑到溶剂沸点以及更高温度下溶剂的分解情况，我们选择140 ℃为最佳反应温度.

表3 温度对Heck 反应的影响

注：反应条件为4-甲氧基溴苯 (1 mmol)、苯乙烯 (2 mmol)、碱(2 mmol)、催化剂 ( 0.02% mmol)、N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)、反应时间5 h.

2.4 底物的拓展

对反应条件优化后，我们进一步对该催化体系的适用范围进行了考察，结果见表4.从表中可以看出，延长反应时间至20 h, 即使催化剂用量低至0.01% mmol时，该催化体系也能较好的催化各类溴代芳香化合物和苯乙烯的偶联.硝基、醛基、氰基等官能团都不受反应条件的影响.同时我们可以看出，受电子效应的影响，含吸电性基团的底物转化率通常优于含供电性基团的底物.我们发现该催化体系受底物空间位阻影响较明显， 相同取代基在不同取代位置时收率差别明显.比较表中对位取代底物和邻位取代底物，邻位取代-OMe和-CF3时收率分别降低为55%和67%,明显低于对位取代时的收率.我们推测，这是由于受邻位取代基空间位阻的影响，使得催化循环中氧化加成步骤存在一定的困难，从而导致偶联收率降低.

表4 各类卤代芳香化合物和苯乙烯的Heck 偶联反应

Tab.4 Heck coupling of aryl bromides and styrene

取代基收率/%产物取代基收率/%产物4-OCH373MeO4-CH3664-NO275O2N3-OMe70MeO4-CF380F3C3-CF378F3C4-CN92NC2-OMe55OMe4-CHO90OHC2-CF367CF3

注：反应条件为底物(1 mmol)、苯乙烯(2 mmol)、碱(2 mmol)、溶剂(3 mL)、催化剂(0.01% mmol)、140 ℃、20 h.

3 结 论

作者合成了一种基于吡唑-吡啶骨架的氮配体，将其应用到氯化钯催化的溴代芳香化合物与苯乙烯的Heck偶联反应中.该催化体系在催化剂用量为0.01% mmol，对不同官能团取代的溴代芳香化合物都能适用，获得了中等以上的收率.

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The Application of Ligands Based on Pyridine-Pyrazole in Heck Coupling

YANG Qin

(College of Chemistry and Chemical Engineering, China West Normal University, Nanchong Sichuan 637009, China)

The pyridine-pyrazole ligand was prepared and applied in the Heck coupling of aryl bromides and styrene in air condition.The effects of base, solvent and temperature were investigated.The optimized catalyst system performed activity in the Heck coupling of aryl bromides and styrene.

PdCl2; pyridine-pyrazole ligand; Heck coupling; aryl bromides

1673-5072(2015)04-0350-05

2015-03-19

四川省教育厅重点项目(14ZA0126)

杨 琴(1987-), 女, 四川乐山人,助教, 主要从事有机催化研究.E-mail: 706780639@qq.com

O643.3

A

10.3969/j.issn.1673-5072.2015.04.006