肿瘤专科医师对超说明书用药的知信行调查*

□ 王丹 WANG Dan 彭炜 PENG Wei 焦园园 JIAO Yuan-yuan 张关敏 ZHANG Guan-min 薛冬 XUE Dong 张艳华 ZHANG Yan-hua 邢沫 XING Mo*

超药品说明书用药（unlicensed uses， off-label uses，unlabeled uses，以下简称“超说明书用药”）又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法。美国卫生系统药师协会（American Society of Health System Pharmacists，ASHP）将其定义为临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况[1]。超说明书用药在血液[2]、肿瘤[3]、儿科[4]等众多医学领域普遍存在。超说明书用药具有两面性，合理的使用可以使患者获益，促进医学的发展，而不当使用则不仅将患者置于危险之中，也为医师带来巨大的职业风险。为了解医师对于抗肿瘤药物超说明书用药的知识、态度、行为及其管理方面的需求，特设计调查问卷，为更加规范循证的管理工作提供参考。

调查对象与方法

1.调查对象。调查我院临床科室具有执业医师资质并具有处方权的临床医师，研究生、进修医师不在本研究调查范围之内。

2.调查方法。采用自行设计的《超说明书用药管理研究调查表》进行调查研究。量表包括5项内容：（1）一般资料；（2）对超说明书用药的知识调查；（3）对超说明书用药的态度调查；（4）对超说明书用药的行为调查；（5）对超说明书用药的管理政策需求与意见调查。我院临床科室医师总人数为298人，发放242份，发放率81%。回收有效问卷210份，回收率87%。

3.统计学方法。统计分析采用SPSS16.0软件。偏态分布的定量资料用M(Q)方式表达，计数资料的比较采用χ2检验，有序变量的单因素分析利用Spearman秩相关分析，多因素分析采用非条件logistic回归分析方法。当P＜0.05时，差异有统计学意义。

结果

1.调查对象基本情况。此次调查中，共调查210位医生，男性134人（63.8%），女性 76人（36.2%）；学士 13人（6.2%），硕士 51人（24.3%），博士 140人（66.7%），博士后 6人（2.9%）；初级职称61人（29.0%），中级76人（36.2%），副高级职称43人（20.5%），正高级职称29人（13.8%）（有1人信息缺失）；平均中位年龄34.5岁（30.7-40.0），平均中位工作年限为8年（4-15）。执业范围为外科90人（42.9%），内科72人（34.3%），医学影像和放射治疗27人（12.9%），妇产科10人（4.8%），中医与中西医结合6人（2.8%），精神卫生5人（2.4%）。

2.对超说明书用药的知识调查结果。此次调查问及超说明书用药的范围，包括适应证、给药剂量/频次、给药途径及适应人群与药品说明书中的用法不同的情况，回答正确率为89.5%。

3.对超说明书用药的态度调查结果。210份调查问卷中，有26人（12.4%）认为超说明书用药行为是合理的，31人（14.8%）认为不合理，而152人（72.4%）认为需要视具体临床情况而定，不能一概而论（1人信息缺失）。当被问及“临床医生是否有权超说明书范围用药”时，有118人（56.2%）选择“必须经本院药事委员会、伦理委员会批准，医务处备案才可超药品说明书范围用药”，有80人（38.1%）认为“医生有权自己决定是否超说明书用药”，仅有8人（3.8%）认为医生无权使用（4人信息缺失）。当被问及“超说明书用药是否会给医院和医生增加职业风险”，164人（78.1%）认为存在一定风险，45人（21.4%）认为风险非常大，仅有1人（0.5%）认为没有风险。当被问及“超说明书用药对患者是否存在安全隐患”时，179人（85.2%）认为存在一定安全隐患，有23人（11.0%）认为存在严重安全隐患，仅7人（3.3%）认为不存在安全隐患（1人信息缺失）。当被问及是否应该禁止使用超说明书用药，有150人（71.4%）认为不应该禁止，56人（26.7%）认为应该禁止（4人信息缺失）。

4.对超说明书用药的行为调查结果

4.1 用药频率分析结果。有开具超说明书用药处方经历的医生为126人（60%），其中开超说明书用药的频率最高为每月需要开，占40%，其次为每周需要开的占17.6%，仅6.4%需要每天开，而几乎不需要开的占36%。

4.2 用药类型分析结果。开具超说明书用药的类型以超适应证为主，占69.8%，其次为超剂量/频次，占21.4%，超给药途径和超用药人群分别占7.9%和0.8%。

4.3 用药依据调查结果。在医疗实践中，超说明书用药的前三位用药依据是国内外文献报道（81.5%），国际/国内指南（73.0%），国外已批准的药物说明书（63.5%）（见表1）。

表1 超说明书用药依据调查结果统计

4.4 用药原因调查结果。开具超说明书用药考虑的因素主要为药物疗效115人（91.3%），考虑药物不良反应的有8人（6.3%），考虑药品费用仅1人（0.1%），有2人填写“治疗需要”（1.6%）。

4.5 知情告知行为调查结果。开具超说明书用药时告知患者有75人（59.5%），偶尔告知的有42人（33.3%），从不告知的有9人（7.1%）。开具超说明书用药时从不签署知情同意书的有63人（50%），偶尔签署的有38人（30.2%），会签署知情同意的仅有25人（19.8%）。

4.6 用药不良事件调查。在使用过超说明书用药的情况中，遇到过药物不良反应的有33人（26.2%），未遇到过的93人（73.8%）。遇到过患者投诉或纠纷的仅有6人（4.8%）。

5.对超说明书用药的行为的单因素分析结果。经卡方检验，不同职称的医师对于是否开具过超说明书用药行为有统计学意义（χ2=22.856，P=0.00），且技术职称越高，开具超说明书处方的频率越高（spearman秩相关-0.307，P=0.00）。技术职称越高，越会告知患者并签署知情同意（spearman秩相关-0.311，P=0.00）。技术职称越高，越会遇到超说明书用药导致的不良 反 应（χ2=9.209，P=0.027，spearman秩 相 关 -0.199，P=0.026）。

6.对超说明书用药行为的多因素分析结果。以“是否开具过超说明书用药”为因变量，以调查对象的基本资料中可能有影响的因素性别、学位、职称、执业范围为自变量，引入非条件logistic多元逐步回归模型，引入水平0.05，剔除水平0.10，仅筛出1个因素。结果显示，医师的技术职称与是否开具过超说明书用药行为相关（B=-0.647，Sig=0.00）。

7.医师对超说明书用药的管理需求。在当前超说明书用药形势下，81.8%的人认为医院应定期对超说明书用药进行备案和记录，并定期进行总结，及时将信息反馈给临床医生，供临床用药参考；78.0%选择完善超说明书用药管理制度，规范审批流程；51.2%的人认为应加强在处方审查环节，发现超说明书用药后进行处方干预；仅有2.4%的人认为药师对国内外超药品说明书使用情况进行搜集、整理，制定相应的总结。

而在临床实践中，79.5%医师认为需要向患者或其授权委托人交代超药品说明书用药的原因与风险，取得患方书面知情同意，而没有签署的原因为院方未统一超说明书用药模板。74.8%认为医师应提高专业知识水平，了解该药物的药理、药效以及毒副作用等，64.3%认为使用超药品说明书用药必须经医院药事委员会、伦理委员会批准，56.2%认为医师应当通过增强自身的自律性，避免药物的滥用。

讨论

1.对超说明书用药的知识态度分析。在知识方面，医师作为超说明书用药的主体，对于超说明书用药的定义、用药类型的知识掌握情况较好；在态度方面，医师对于超说明书用药是否属于合理用药范畴，72.4%的人认为“需要视具体临床情况而定，不能一概而论”，当被问及“临床医生是否有权超说明书范围用药”时，56.2%的人选择“必须经本院药事委员会、伦理委员会批准，医务处备案才可超药品说明书范围用药”，这一方面说明临床医师存在开具超说明书用药的需求，也需要医院配套相应的管理规定与程序。在临床实践中，有85.2%的人认为超说明书用药对患者存在一定安全隐患，且有78.1%的人认为给医院和医生增加一定的职业风险。当被问及是否应该禁止使用超说明书用药，有71.4%认为不应该禁止。

2.对超说明书用药的行为分析。在临床实践中，超说明书用药行为普遍存在，有60%的医师有过开具超说明书用药处方的经历，其中开超说明书用药的频率最高为每月需要开（占40%），其次为每周需要开（占17.6%），而几乎不需要开的占36%，说明继学术发展、药物说明书的更新以及开展合理用药管理及处方点评等管理工作以来，超说明书用药行为正在逐渐规范并趋向于少开、甚至不开。在开具超说明书用药的医师中，以超适应证为主，占69.8%，其次为超剂量/频次，占21.4%。在医疗实践中超说明书用药时，81.5%的用药依据是国内外文献报道，证据级别仅为V级，级别较低；73.0%参考国际/国内指南，证据级别为II和III级，级别较高；63.5%参考国外已批准的药物说明书，证据级别属于I级，级别最高。91.3%的医师考虑的因素为药物疗效，考虑药物不良反应和费用问题的均较少。

取得患方的知情同意是超说明书用药的必要环节，广东省药学会出台的《药品未注册用法专家共识》中明确提出在我国临床工作中，医生应书面告知患者“药品未经注册用法”的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书[5]，但目前在临床实践中，仅有59.5%的医师对患者进行了知情告知，而进一步签署知情同意书的仅占19.8%。这一调查结果也提示，超药品说明书用药可能没有级别较高的临床研究数据支持，院方也没有实施有效的监管，临床实践操作过程中尚欠规范，必然存在一定的法律风险。而因此会引起的药物不良反应，甚至遇到患者投诉或纠纷。

3.对超说明书用药的影响因素分析。不论是单因素或是多因素分析结果均显示，医师的技术职称是超说明书用药行为的重要影响因素，这与儿科医师超说明书用药处方行为相似[6]，医师技术职称越高，开具超说明书用药的频率越高，也会遇到更多的药物不良反应，而签署用药的知情告知过程更加规范。这与肿瘤用药特点有关，抗肿瘤药物超说明书用药在药物种类上以化疗药与靶向药为主[7]，而化疗药和靶向药均为特殊管理药品，按照我院《肿瘤治疗药物分级管理规定》，特殊管理药物要严格掌握用药指证，须经过科室查房讨论决定治疗方案，由副主任以上医师审核、签名后方可使用。

建议

超说明书用药存在一定必要性与合理性，但药品说明书是经过严格的临床试验阶段及行政部门审批的用药依据，是重要的循证医学证据，对临床安全用药具有重要指导意义。经过此次问卷调查，汇总出临床医师对于超说明书用药的管理建议。

1.国家管理层面。近年来，超说明书用药问题越来越受到医学、法学界的关注。国家卫生计生委发布的《2014年卫生计生工作要点》明确提出：建立超药品说明书管理制度，促进临床合理用药[8]。可见超药品说明书已成为临床用药中无法回避的问题并引起了我国最高卫生行政部门的关注。因此，建议国家药监局应从监管角度出台相关的政策或者合理的法规解释明确超说明书用药的法律地位，保障医师在用药方面的权力，使医师合理的超说明书用药行为摆脱目前的两难困境。为了规范医师超说明书用药行为，主管部门应制定超说明书用药指导原则，指导超说明书用药的合理使用。

2.医院管理层面。在调查中显示，医师主观上不愿开具超说明书用药，更不愿承担因此而带来的风险，但面对当前患方、医方对于超说明书用药的需求以及用药现状，医院层面应对超说明书用药进行严格监管，降低医生的用药行为产生的风险，保障患者用药安全。在管理过程中，应首先制定超说明书用药规范，可采用超说明书用药备案评审工作，以循证医学证据为管理依据，对超说明书用药进行分级管理。

结合国内外的有关管理经验，笔者建议可根据超说明书用药的循证医学证据级别区分对待。对循证医学证据级别高、或临床使用经验丰富的超说明书用药可允许在医院规定流程内、患者知情的情况下使用。对于证据级别较低的超说明书用药须进行重点、持续观察或研究，根据其疗效、不良反应、经济学成本以及纠纷发生情况综合评价合理性，决定是否允许其继续使用。在超说明书用药的管理工作中，尤其需要注意伦理与法律问题，保护患者知情同意权，同时建议借助信息技术对超说明书用药进行基线分析与跟踪监控研究。药师需要多掌握循证医学检索与研究的方法，以具备对超说明书用药合理性分析判断的能力。

1 胡偌碧，徐春敏，赵志刚.超药品说明书用药及其国际经验与思考[J].药品评价，2012,9(2):6-10

2 刘利军.超说明书用药现状及管理对策研究——以某血液病专科医院为例[D].北京:北京协和医学院，2011:15-21

3 万正兰，林米花.抗肿瘤药超说明书使用调查分析[J].中国医院药学杂志，2013,33(12):1003-1004

4 薛丽萍，汪琪.儿科超药品说明书用药的调查分析[J].中国药房，2008,19(4):315-316

5 广东省药学会.关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知[J].今日药学，2010,20(4):1-3

6 朱晓虹，姜德春，刘相佟，等.儿科医师超说明书用药处方行为与认知现状调查[J].儿科药学杂志，2013,19(12):33-37

7 焦园园，王丹，张关敏，等.某肿瘤专科医院抗肿瘤药物超说明书用药分析[J].临床药物治疗杂志，2014,12(z1):35-38

8 国家卫生计生委关于印发2014年卫生计生工作要点的通知[EB/OL].http:www.nhfpc.gov.cn/bgt/s7692/201402/412d41ac65594