利福昔明与双歧杆菌三联活菌胶囊序贯疗法治疗小肠细菌过度生长的效果分析

贺 星，王晓辉，闫志辉，李 超，弓三东，崔立红

海军总医院 消化内科，北京 100048

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指近端空肠液中的细菌浓度＞105CFU/ml[1]，该疾病与小肠解剖结构异常有关[2]，也可出现在一些功能性胃肠疾病中[3-4]。可表现为腹胀、腹泻、营养不良、吸收不良等症状。SIBO除了产生各种消化道不适症状外，还与诸多消化道外疾病相关，如酒渣鼻、不宁腿综合征[5]、关节痛、贫血、慢性前列腺炎[6]、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及肥胖等[7-9]。由于检查手段的局限，以往对于SIBO的研究不多，氢呼吸试验目前为诊断SIBO的简便易行方法[10]。治疗主要使用利福昔明[11]，但是该药物对部分患者疗效不佳，且作为抗生素无法长期反复使用。肠道益生菌作为一种安全、有效的微生态制剂，在调整肠道菌群方面的作用明显，在改善SIBO方面也有一定效果。故本研究采用利福昔明与双歧杆菌三联活菌胶囊序贯疗法治疗SIBO，观察其转阴率及症状改善情况，旨在探索一种更加安全、有效的SIBO治疗方法。

对象和方法

1 研究对象 2013年1月- 2015年1月海军总医院消化内科经甲烷-氢呼吸试验诊断的78例SIBO阳性患者。临床相关症状包括腹胀、腹部不适、腹泻、口臭、营养不良、消瘦等。将患者随机分为观察组和对照组各39例。观察组男性26例，女性13例，年龄(46.3±11.6)岁；对照组男性25例，女性14例，年龄(45.9±11.9)岁。两组患者性别、年龄差异无统计学意义(P＞0.05)(表1)。所有受试者均知情同意并签署同意书，本研究经医院伦理委员会审查通过。

表1 两组SIBO患者年龄、性别比较Tab. 1 Comparison of age and sex between two groups (n=39)

2 排除标准 1)近2周曾使用通便、胃肠动力、抗精神病类、抗生素药物者；2)近2周内有行结肠气钡造影、结肠镜检查或接受灌肠术者；3)利福昔明或利福霉素类药物过敏者；4)肠梗阻患者；5)依从性差、无法配合检查者。

3 甲烷-氢呼吸及阳性判定标准 采用美国QUINTRON公司生产的甲烷-氢气呼出气体分析仪(BreathTracker)。检测基础呼气氢浓度后，被检查者口服10 g乳糖，每隔15 min记录1次氢气浓度，直至180 min，共得出13组数据并绘制折线图。SIBO阳性判定标准：1)基础H2浓度＞20 ppm，或者出现典型的小肠峰、盲肠峰或二者融合成“高平台”现象；2)口服乳果糖后出现小肠峰且呼气中H2浓度升高≥12 ppm；3)空腹时呼气中H2浓度＞20 ppm，且服用乳果糖后继续升高＞12 ppm；4)进食乳果糖后出现双峰图形，第1峰出现在餐后90 min内，升高幅度≥20 ppm。

4 治疗方法 两组均先接受利福昔明片(0.2 g意大利阿尔法韦士曼制药公司)治疗(400 mg，3次/d)14 d，观察组再接受双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康)(210 mg上海信谊制药总厂)治疗(420 mg，3次/d)14 d，对照组接受安慰剂治疗14 d。治疗结束后，复查甲烷-氢呼吸试验，收集两组患者不适症状。5 观察指标 1)治疗结束后SIBO转阴率比较。2)疗效[12]：要求患者详细记录每天的不适症状及变化(腹胀、腹部不适、腹泻、口臭、营养不良、消瘦)。显效，上述临床症状完全消失，排便0 ~2 次/d，成形软便且无黏液；有效，部分上述症状消失或半数以上症状好转；无效，治疗之后各项症状均无好转。总有效率=显效率+有效率。

6 统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料采用例数和率(n，%)表示，组间及治疗前后的比较使用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 观察组和对照组SIBO转阴率比较 观察组39例SIBO患者中，治疗后转阴者30例，未转阴者9例，转阴率76.92%；对照组的39例SIBO阳性者，治疗后转阴者21例，未转阴者18例，转阴率53.84%。两组病例的SIBO转阴率差异有统计学意义 (χ2=4.588，P＜ 0.05)。

2 观察组和对照组不适症状治疗有效率比较 观察组治疗总有效率为82.05%，对照组为61.54%，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 SIBO患者治疗后疗效比较Tab. 2 Comparison of treatment effect of patients with SIBO (n, %)

讨 论

治疗SIBO主要采用抗生素短期治疗，一般为10 ~ 14 d，目前利福昔明的应用最为广泛。利福昔明作为利福霉素的衍生物，具有肠道不可吸收的特点。由于其抗菌谱广，尤其是对于小肠内的厌氧菌，如拟杆菌、乳酸杆菌和梭状芽胞杆菌效果明显，而这些细菌正是导致SIBO阳性者代谢异常的主要菌群[11]，故该药物为目前根治SIBO的主要用药。一项荟萃分析显示，该药物治疗SIBO的总体有效率为45%[13]，但另外一项研究中有效率仅为34%[14]，故部分患者可能需要二次或者多次治疗，或者采用更加有效的治疗方法。利福昔明作为抗生素，反复使用存在风险，例如抗生素相关性腹泻、难辨梭菌结肠炎、过敏反应、溶血性尿毒症综合征等[15]，同时该药物对于肠道黏膜的保护屏障及肠道微生态可能也存在影响[14]。另外，利福昔明片价格相对昂贵，按照标准治疗方案(1 200 mg，14 d)一个疗程费用约为840元，反复使用对于患者是一种经济负担。

近年来，学术界对肠道菌群的研究逐渐深入，对肠道益生菌在调整肠道菌群方面的作用越来越重视。联合国粮农组织/世界卫生组织(FAO/WHO)将益生菌定义：一种活的微生物，当数量足够时，有益于宿主的健康[16]。根据相关文献报道及本课题组前期对于益生菌在根除SIBO中的效果研究，课题组在利福昔明的基础上，序贯使用益生菌对SIBO进行补充治疗，旨在解决单一使用利福昔明治疗SIBO存在的问题。本课题组使用的活菌制剂为双歧杆菌三联活菌胶囊，主要包含双歧杆菌、粪肠球菌及嗜乳酸杆菌。作为益生菌，双岐杆菌和乳酸杆菌是消化道优势菌群。在小肠内该益生菌可以通过竞争性的黏附、结合肠道黏膜及与有害菌竞争营养物质的途径直接抑制有害菌生长[17]；并且可以通过其代谢产物间接抑制有害菌生长，同时还可以促使肠道细胞正常分泌黏液，巩固肠道黏膜屏障，阻止有害菌定植在肠道黏膜，恢复小肠内的微生态平衡[18]。在结肠内该益生菌同样发挥上述作用，抑制结肠内有害菌的生长，避免其移位至小肠。另外，肠道益生菌还有预防抗生素相关性腹泻及调整肠道免疫反应的作用[17]，对于利福昔明引起的不良反应起到预防作用。本研究结果显示，利福昔明与双歧杆菌三联活菌胶囊序贯疗法无论在SIBO治疗的有效率还是SIBO患者临床症状的改善方面均取得明显效果，优于单独使用利福昔明的效果。本研究的不足之处在于样本量相对有限，没有对SIBO患者的每项不适症状的改善进行分别研究。

1 Bures J， Cyrany J， Kohoutova D， et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome［J］. Gastroenterology， 1981， 80（4）： 834-845.

2 Ghoshal UC， Srivastava D. Irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth： meaningful association or unnecessary hype［J］. World J Gastroenterol， 2014， 20（10）： 2482-2491.

3 贺星. 肠易激综合征与小肠细菌过度生长关系的临床研究［D］.合肥：安徽医科大学，2014.

4 Rana SV， Malik A. Breath tests and irritable bowel syndrome［J］.World J Gastroenterol， 2014， 20（24）： 7587-7601.

5 Weinstock LB， Walters AS. Restless legs syndrome is associated with irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth［J］.Sleep Med， 2011， 12（6）： 610-613.

6 Weinstock LB， Geng B， Brandes SB. Chronic prostatitis and small intestinal bacterial overgrowth ： effect of rifaximin［J］. Can J Urol，2011， 18（4）： 5826-5830.

7 Imajo K， Yoneda M， Ogawa Y， et al. Microbiota and nonalcoholic steatohepatitis［J］. Semin Immunopathol， 2014， 36（1）： 115-132.

8 Yan AW， Fouts DE， Brandl J， et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease［J］. Hepatology， 2011， 53（1）： 96-105.

9 Jouet P， Coffin B， Sabate JM. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity［J］. Dig Dis Sci， 2011， 56（2）： 615.

10 Ghoshal UC. How to interpret Hydrogen breath tests［J］. J Neurogastroenterol Motil， 2011， 17（3）： 312-317.

11 Boltin D， Perets TT， Shporn E， et al. Rifaximin for small intestinal bacterial overgrowth in patients without irritable bowel syndrome［J］.Ann Clin Microbiol Antimicrob， 2014， 13（1）： 49.

12 郑秀丽，聂淑英，马圆圆，等．易激胶囊对腹泻型肠易激综合征患者白细胞介素-1β、白细胞介素-13的影响［J］ .河北中医，2013，35（3）：342-344．

13 Shah SC， Day LW， Somsouk M， et al. Meta-analysis： antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2013， 38（8）： 925-934.

14 Chedid V， Dhalla S， Clarke JO， et al. Herbal therapy is equivalent to rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth［J］.Glob Adv Health Med， 2014， 3（3）： 16-24.

15 Zhang Y， Dong J， Qiao Y， et al. Efficacy and safety profile of antibiotic prophylaxis usage in clean and clean-contaminated plastic and reconstructive surgery： a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Ann Plast Surg， 2014， 72（1）： 121-130.

16 Culligan EP， Hill C， Sleator RD. Probiotics and gastrointestinal disease ： successes， problems and future prospects［J］. Gut Pathog， 2009， 1（1）： 19.

17 Khalighi AR， Khalighi MR， Behdani R， et al. Evaluating the efficacy of probiotic on treatment in patients with small intestinal bacterial overgrowth （SIBO）--a pilot study［J］. Indian J Med Res， 2014，140（5）： 604-608.

18 李洪涛，张志旺，徐立梅．益生菌治疗腹泻型肠易激综合征的临床观察［J］.医学理论与实践，2013，26（15）：2029-2030．