替格瑞洛致呼吸困难38例分析

解放军第305医院（100017）李巍 张莹 杜大勇 赖晓辉 柳杨 江枫 李运田

替格瑞洛(商品名：倍林达)，是英国阿斯利康公司研制开发的一种新型口服抗血小板药物，与氯吡格雷比较，替格瑞洛起效更迅速，维持剂量治疗期间血小板抑制作用显著，可以显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者心血管事件风险[1][2]。然而PLATO等[3][4]表示，相对于氯吡格雷，替格瑞洛有更高致呼吸困难不良反应发生率。且替格瑞洛所致呼吸困难识别困难，易造成误诊误治。但目前国内外尚没有替格瑞洛所致呼吸困难判断标准。总结该不良反应特点、发生规律，及时发现、及时诊断，可减少误诊，减轻患者顾虑。现将我院所见的38例替格瑞洛致呼吸困难报道、分析如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2013年5月～2014年1月间，我院收治的519例急性冠脉综合征（ACS）患者中，服用替格瑞洛（90mg，口服，2次/日）治疗、无慢性支气管炎、支气管哮喘、慢阻肺等基础肺部疾病患者共有355例，经鉴别（结合国内外经验，初步制定了以下鉴别标准：①服药后新近发生呼吸困难，②以心衰、支气管哮喘等治疗无效，③停药后症状可完全消失）共有38例患者出现呼吸困难为替格瑞洛所致。其中男20例（52.63%），女18例（47.37%），年龄最小42岁，最大72岁（具体分布见附表1）。

1.2 方法 对上述38例替格瑞洛致呼吸困难患者以下指标进行回顾性分析：服用替格瑞洛至呼吸困难发生时间、呼吸困难与患者体位、昼夜分布关系，呼吸困难发生前后血气、胸部平片表现、B型尿钠肽（BNP）、左心室射血分数（LVEF）等。所得到的数据使用SPSS18.0统计软件进行分析，两样本均数比较用t检验，P＜0.05为差异显著，有统计学意义。

2 结果

我们研究显示，替格瑞洛所致呼吸困难为憋闷、窒息感，伴叹息样呼吸，与患者体位无明显相关性，无论立、卧位均感呼吸困难，无昼夜差异，可发生在替格瑞洛治疗的任何时间，大部分发生在替格瑞洛治疗1周内，停药后3小时至2天呼吸困难可缓解，呼吸困难发生前后患者呼吸功能、BNP、LVEF等未见明显变化。

2.1 替格瑞洛给药与呼吸困难发生时间 替格瑞洛致患者呼吸困难最快发生在用药后2h，最迟发生在连续用药1周以后，大部分的呼吸困难发生在替格瑞洛治疗后1周内(见附表2)。

2.2 呼吸困难与体位无关 对38例替格瑞洛所致呼吸困难病例进行统计分析，结果发现，呼吸困难与体位无明显关系，可发生在立位、卧位或者无论立卧位均感呼吸困难（见附表3）。

2.3 呼吸困难昼夜分布 患者呼吸困难在24小时内呈均匀分布，无明显的时间集中性（附见表4）。

2.4 呼吸困难患者呼吸功能监测 对替格瑞洛致呼吸困难患者进行血气等呼吸功能监测，没有发现呼吸功能参数的明显变化（见附表5）。

2.5 呼吸困难发生前后胸部平片表现 对患者呼吸困难发生前后胸片进行对比发现，呼吸前后胸片未见明显变化。呼吸困难发生后未见患者出现斑片状阴影（肺部感染）、肋膈角变钝（胸腔积液）、心脏阴影增大（心包积液）等变化(见附表6)。

2.6 呼吸困难发生前后BNP、LVEF变化 BNP、LVEF是反应左心室收缩功能障碍和心衰的重要标志物。可用于心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难鉴别。通过对服用替格瑞洛治疗患者呼吸困难发生前后BNP变化统计分析，发现BNP、LVEF没用明显变化，差异没有统计学意义（见附表7）。

2.7 停药后呼吸困难缓解时间 在临床实践中，为鉴别需要，我们对出现呼吸困难，呼吸功能、BNP、LVEF等检测正常，胸片检查未见异常，查体肺部未见干湿性啰音，给予强心、利尿等抗心衰治疗无效，可疑替格瑞洛致呼吸困难病例，均采取停用倍林达，给予波立维替代，以确定判断。统计分析显示，最快停药后6小时，最慢48小时，患者呼吸困难症状完全缓解（见附表8）。

3 讨论

替格瑞洛是一种新型口服抗血小板药物，它能可逆性阻断血小板P2Y12受体，抑制血栓的形成，从而显著降低ACS患者病死率[5][6][7]。该药于2011年7月被美国FDA批准上市。上市后先后获得了包括美国心脏协会(AHA)指南、美国心脏病学会(ACC)指南和欧洲心脏病学会(ESC)指南等国际ACS治疗指南的推荐。2012年11月经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国正式上市。同氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，维持量治疗期间血小板抑制作用更显著[7][8]。同时，作为首个供口服的可逆性二磷酸腺苷(ADP) 受体拮抗剂，替格瑞洛可选择性抑制ADP的关键靶受体P2Y12，其抗血小板作用消退比不可逆的P2Y12抑制剂噻吩吡啶类药物快，因此预期出血风险减少。发表于新英格兰医学杂志的PLATO研究[4]显示，与氯吡格雷相比，服用替格瑞洛12个月后主要临床终点事件发生率显著下降。然而PLATO研究也显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛有更高的呼吸困难发生率（患者比例为13.8%对7.8%）。其中，大多数呼吸困难与原疾病及患者基础心肺疾病无明显关联，与死亡率无明显相关。替格瑞洛致呼吸困难的机制目前尚未明确，有以下几种解释：①腺苷作用：替格瑞洛可以抑制红细胞再摄取腺苷，腺苷聚集导致心动过缓和呼吸困难；②类阿糖胞苷效应：替格瑞洛是三磷酸腺苷类似物，因而会有类阿糖胞苷样支气管刺激作用，导致呼吸系统不良应激、支气管收缩及呼吸困难。

附表1 替格瑞洛致呼吸困难在不同性别和年龄段的分布及其构成比

附表2 替格瑞洛致呼吸困难发生时间分布

附表3 呼吸困难与体位关系

附表4 呼吸困难昼夜分布

附表5 呼吸困难发生前后呼吸功能变化

附表6 呼吸困难发生后胸部平片表现

附表7 替格瑞洛致呼吸困难前后BNP、LVEF变化

附表8 停药后呼吸困难缓解时间分布

目前国内外尚没有具体的替格瑞洛所致呼吸困难的判断标准。目前各临床研究未对替格瑞洛致患者呼吸困难出现时间、临床特征、缓解方式、呼吸困难发生前后患者呼吸功能、B型尿钠肽（BNP）、左心室射血分数（LVEF）等变化进行明确阐述，以致部分医务工作者将替格瑞洛致呼吸困难不良反应误诊为急性心衰或其它心肺疾病，导致误诊误治，不但增加患者顾虑，降低患者用药依存性，也造成了医药资源浪费。本文通过对38例替格瑞洛致呼吸困难病例回顾分析，总结出以下特点，以便今后临床医生借鉴：除外肺部基础疾病，无诱因、无关体位变化、无规律、无指标变化、停药后症状可消失。具体可阐述为①无诱因：新发的、无明确临床诱因，如劳累、情绪激动、感染、发热等；②无关体位变化：替格瑞洛所致呼吸困难为憋闷、窒息感，伴叹息样呼吸，与患者体位无明显相关性，无论立、卧位均感呼吸困难；③无规律：呼吸困难发生时间不规律，呼吸困难可发生在替格瑞洛治疗的任何时间，大部分发生在替格瑞洛治疗1周内；④无指标变化：呼吸困难发生前后患者呼吸功能、胸部平片、B型尿钠肽（BNP）、左心室射血分数（LVEF）等未见明显变化；⑤停药后症状可消失：停药后3小时至48小时呼吸困难可缓解。

鉴于临床服用替格瑞洛致呼吸困难发生率高，容易造成误诊误治，不但增加患者心理负担，也造成资源极大浪费，因此，在患者服用替格瑞洛进行ACS防治时应予注意观察，与上述所总结特点进行比对，及早发现、及时识别这一不良反应，并告知患者该不良反应与疾病无关而且是短暂性的，减轻患者心理负担，增加患者依存性。