慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平变化及临床意义

吴晓东，齐新，侯文广，刘玥

慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平变化及临床意义

吴晓东1,2，齐新2△，侯文广2，刘玥2

目的探讨血清胱抑素C（Cys C）在慢性心力衰竭（CHF）患者中的表达水平及其与心功能、心室重构的关系。方法入选CHF患者75例为CHF组，按照NYHA分级分为NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级组；按照血清Cys C水平分组：Cys C＞0.95 mg/L为Cys C水平升高组，Cys C≤0.95 mg/L者为Cys C正常组；按照左室射血分数（LVEF）分组：LVEF≥0.50为LVEF保留组，LVEF＜0.50为非LVEF保留组；入选35例老年健康体检者为对照组。分别测定Cys C、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、尿素（UREA）、心脏彩超等指标，并进行相关性分析。结果CHF组患者血清Cys C水平明显高于对照组，且随着NYHA心功能分级增高，其水平也随之升高；与Cys C正常组比，Cys C水平升高组NT-proBNP较高，而LVEF较低（均P＜0.05）；与非LVEF保留组比，LVEF保留组NT-proBNP、左室舒张末容积（LVEDD）、左室质量指数（LVMI）、Cys C较低（均P＜0.05）；Cys C与年龄、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、Scr、UREA相关（r分别为0.411、0.658、-0.465、0.310、0.552、0.486，P＜0.01）。结论血清Cys C可用于评估早期心衰患者的心功能状况，与心室重构相关。

心力衰竭；心室重构；胱抑素C；心肾综合征；N末端B型利钠肽原

慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，尽管医疗水平不断提高，CHF的发病率与病死率仍逐年升高［1］。早期识别并干预心衰患者，对改善预后，降低死亡率有积极意义。N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）已被证实对心衰有诊断价值，但易受年龄、肾功能等影响。胱抑素C（Cystain C,Cys C）是一种分子质量极低的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，为评估肾小球滤过率、监测肾功能的理想标志物［2］。近年来研究表明，Cys C与CHF的发生发展有关，是反映CHF患者心功能状况的重要指标［3］。本研究旨在观察CHF患者血清Cys C水平变化，探讨其在评估心衰心功能状态中的临床意义及与心室重构的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料入选2014年3月—12月天津市人民医院心内科收治的心力衰竭患者75例为CHF组，心力衰竭的诊断标准符合2014中国心力衰竭诊断和治疗指南，其中男35例，女40例，平均年龄（67.49±9.98）岁。按照NYHA心功能分级分组：其中NYHAⅡ级29例、Ⅲ级24例、Ⅳ级22例。另入选我院同期老年健康体检者35例为对照组，其中男18例，女17例，平均年龄（64.49±3.87）岁，均否认心脏器质性疾病、肾脏疾病及其他急慢性病史。排除标准：急性心肌梗死、未控制的严重心律失常、心源性休克、心肌炎、心包疾病、先心病、恶性肿瘤、肝肾疾病、糖尿病肾病、血液系统疾病及风湿免疫疾病。

1.2 方法收集入选研究对象的年龄、性别、身高、体质量、血压、血常规、血生化及病史等一般资料。于入院次日采集空腹12 h后的肘正中静脉血5 mL，置于EDTA抗凝管中，以3 000 r/min，离心10 min后分离血清和血浆，-80℃保存，集中检测Cys C、NT-proBNP、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素（UREA）等指标。Cys C测定采用散射比浊法，Cys C试剂盒购自Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH公司，采用Siemens BNⅡ全自动蛋白分析仪测定，根据Cys C估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），eG⁃FR=80.35/Cys C-4.32（HoeK公式）计算得出；根据本实验室（本实验室通过ISO15189认证）正常人群Cys C的参考范围，诊断慢性肾功能不全的临界点为Cys C＞0.95 mg/L，按此分组，＞0.95 mg/L为血清Cys C水平升高组，≤0.95 mg/L者为血清Cys C正常组。血浆NT-proBNP测定采用电化学发光法，在ROCHE Elecsys 2010型自动电化学发光免疫分析仪上完成。Scr、UREA等其他生化指标由雅培ARCHITECT c16000全自动生化分析仪检测。心脏彩超检查由我院超声室经验丰富的专业人员采用Philips Sonos 5500型彩色多普勒超声诊断仪测定左室射血分数（LVEF）、左室舒张末容积（LVEDD）、室间隔厚度（LVST）、左室后壁厚度（LVPWT）等指标，左室质量指数（left ventricular mass index,LVMI）由De⁃vereux公式计算得出，LVMI=1.04［（LVST+LVPWT+ LVEDD）3–LVEDD3］-14/体表面积；根据2013AHA心衰管理指南将LVEF分组：≥0.50为LVEF保留组，＜0.50为非LVEF保留组。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行分析。连续型的计量资料的分布情况采用K-S检验，计数资料采用χ2拟合优度检验，方差齐性检验采用Levene检验。正态分布的计量资料用表示，2组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，组间多重比较采用SNK-q检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，并一一进行两两比较并校正。计数资料以例表示，组间比较行χ2检验。变量间的相关性分析：符合正态分布的连续变量采用Pearson积矩相关性分析，不符合正态分布的变量采用Spearman秩相关分析。P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与CHF患者不同心功能组间心肾功能相关指标比较4组间年龄、性别、体质指数（BMI）比较差异无统计学意义；LVEF比较，NYHAⅢ级组低于对照组及NYHAⅡ级组，NYHAⅣ级组低于其余各组（均P＜0.05）；NYHAⅡ级组与对照组间差异无统计学意义；LVEDD、NT-proBNP比较，心衰各组均高于对照组，NYHAⅢ级组高于NYHAⅡ级组，NYHAⅣ级组高于NYHAⅡ、Ⅲ级组（均P＜0.05）；Cys C比较，心衰各组均高于对照组，NYHAⅢ、Ⅳ级组高于Ⅱ级组（均P＜0.05），NYHAⅢ、Ⅳ级组间差异无统计学意义；UREA比较，NYHAⅢ、Ⅳ级组高于对照组（P＜0.05），对照组与NYHAⅡ级组间、NYHAⅡ级组与NYHAⅢ级组间差异无统计学意义；Scr比较，NYHAⅣ级组高于对照组和NYHAⅡ级组（P＜

0.05），对照组、NYHAⅡ、Ⅲ级3组间差异无统计学意义。见表1。

2.2 不同血清Cys C水平CHF患者间心肾功能相关指标比较与Cys C正常组比，Cys C升高组年龄、NT-proBNP水平高，而eGFR、LVEF水平较低（均P＜0.05），2组间性别、BMI差异无统计学意义，见表2。

2.3 不同LVEF水平CHF患者间心肾功能相关指标比较与非LVEF保留组比，LVEF保留组NT-proBNP、LVEDD、LVMI、Cys C水平较低（均P＜0.05）；2组间年龄、BMI差异无统计学意义，见表3。

2.4 全部研究对象Cys C与心肾功能相关指标相关性分析Cys C与年龄、NT-proBNP、LVEDD、Scr、UREA呈正相关（相关系数分别为0.411、0.658、0.310、0.552、0.486，均P＜0.01）；Cys C与LVEF呈负相关（相关系数为-0.465，P＜0.01）。采用偏相关分析校正年龄、Scr、UREA对Cys C的影响后，Cys C与LVEF、LVEDD、NT-proBNP仍相关（其偏相关系数分别为-0.410、0.195、0.225，均P＜0.05）。

Tab.1Comparison of heart and kidney related indicators between control group and HF group表1 对照组与心衰患者不同心功能组间心肾功能相关指标比较

Tab.2Comparison of heart and kidney related indicators in different Serum Cys C level groups of HF表2 CHF患者不同血清Cys C水平组间心肾功能相关指标比较

Tab.3Comparison of heart and kidney related indicators in different LVEF level groups of HF表3 CHF患者不同LVEF水平分组间心肾功能相关指标比较

3 讨论

Cys C由所有的有核细胞以恒定速率产生，不受肾内、肾外因素影响，并由肾小球自由滤过，它不由肾小管分泌，也不由肾小管上皮细胞重吸收，肾脏是清除循环中Cys C的唯一器官，且其对肾小球滤过率的轻微变化较Scr更敏感,是目前评估肾功能的理想指标［4-5］。生理条件下，Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的重要成员之一，其最主要功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，参与细胞内外蛋白水解的调控，保护细胞免受蛋白酶水解。病理条件下，半胱氨酸蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶抑制剂之间表达失衡［6］，半胱氨酸酶抑制剂的持续升高抑制了半胱氨酸蛋白酶的活性，使胶原蛋白的分解破坏减少而产生相对增多，新产生的间质和血管周围堆积的胶原导致心肌细胞外基质的增多和纤维化的形成，最终导致心室重构。Aumann等［7］研究发现Cys C与心室重构关系密切，Cys C参与心肌间质纤维化的过程，促进心室重构的发生发展，导致心衰的恶化。

本研究表明，心衰各组血清Cys C水平均高于

对照组，且随着心功能分级的升高而升高，与NT-proBNP、LVEDD有良好的协同性，提示血清Cys C可以用来评估心衰患者的心功能状态；在早期心功能不全时，NT-proBNP、Cys C水平即高于对照组，早于LVEF、Scr、UREA等其他指标，提示在发生早期心功能不全时，血清NT-proBNP、Cys C比LVEF、Scr、UREA等指标变化更灵敏。心衰患者中血清Cys C水平升高组，即合并肾功能不全的Ⅱ型心肾综合征（CRS）患者心功能较Cys C水平正常组更高，心衰程度更严重，这对于早期诊断心肾综合征并干预其进一步发展有重要意义，本研究与Zamora等［8］的研究结果一致。心衰患者不同LVEF水平组比较发现，LVEF保留组LVEDD、LVMI较低，提示LVEF保留的心衰患者心室重构程度较轻，临床预后可能优于LVEF减低者；同时LVEF保留组血清Cys C水平更低，提示Cys C可以辅助判断心衰的类型，这对于进一步评估心室重构程度及预后有重要临床意义。相关性分析亦显示，Cys C与NT-proBNP、LVEF、LVEDD等心功能指标相关，表明Cys C可以联合心功能指标评估心功能状态及反映心室重构程度，当控制年龄、Scr、UREA后，Cys C仍与NT-proBNP、LVEF、LVEDD相关，提示Cys C与心功能不全有关。

Cys C与心功能的关系与心肾综合征机制密切相关，当心力衰竭时，机体通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、交感神经系统激活、炎症、低血容量、腹压或中心静脉压增高、一氧化氮/氧自由基失衡、内皮素、精氨酸加压素受体的刺激等因素致慢性肾功能不全［9］。随着肾功能的恶化，血清Cys C水平随之升高，反过来加速了动脉粥样硬化进程，使心肌微血管钙化，左心肥大和重塑，二者相互促进，使患者预后进一步恶化，即CRS［10］。一项对238例心衰患者的研究发现，CRS患者较单纯心衰患者心功能更差，同时Cys C可以作为CRS的标志物，有助于CRS早期诊断［11］。另外Scrutinio等［12］对462例心力衰竭患者长达2年的随访研究发现，伴肾功能不全者全因死亡率明显高于无肾功能不全者，肾功能不全是心力衰竭患者发生不良心血管事件的独立预测因子，可用于心衰的危险分层。因此，Cys C作为CRS的生物标志物，可以用于早期识别心肾综合征患者，进而指导对心衰的早期干预；另一方面，可以作为评估肾功能不全的标志物，通过评估肾功能而用于心衰的危险分层。

综上所述，Cys C与心室重构相关，参与了心衰的发生发展，临床上测定Cys C可用于评估早期心衰患者的心功能状况，进而尽早干预心衰，预防CRS，改善心衰预后。但本研究样本量较少且存在随机误差，需要更大样本的研究支持。

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（2015-03-21收稿 2015-05-05修回）

（本文编辑 李国琪）

Clinic significance of serum Cystain C level in patients with chronic heart failure

WU Xiaodong1,2，QI Xin2△，HOU Wenguang2，LIU Yue2
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of Cardiology，Tianjin Union Medical Center△

ObjectiveTo explore serum Cystain C（Cys C）level in chronic heart failure（CHF）patients and its relation⁃ship with cardiac function and ventricular remodeling.MethodsPatients with heart failure（n=75）and healthy adult（n=35）were enrolled in this study.According to the NYHA classification，CHF patients is divided into NYHAⅡ,NYHAⅢand NYHAⅣ；CHF patients can also be divided into 2 groups base on their level of serum Cys C:Cys C＞0.95 mg/L is defined as elevated serum Cys C group,serum Cys C≤0.95 mg/L is defined as normal serum Cys C group；According to left ventricu⁃lar ejection fraction（LVEF）,CHF patients can also be divided into 2 groups:LVEF≥0.50 is defined as ejection fraction re⁃served group,LVEF＜0.50 is defined as the ejection fraction reduced group.Cys C,N terminal B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）,serum creatinine（Scr）,UREA and Echocardiography were analyzed in all groups and their correlation was studied.ResultsSerum Cys C level in CHF patients was obviously higher than that in healthy controls,and it increased

heart failure；ventricular remodeling；cystatin C；cardiorenal syndrome；NT-proBNP

R541.6

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.021

国家自然科学基金青年科学基金项目（81200158）

1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津市人民医院心内科

吴晓东（1990），男，硕士在读，主要从事心力衰竭标志物方向研究

△通讯作者E-mail:qixinx2011@126.com

with NYHA heart function classification；compared with normal Cys C group，Cys C elevated group presented higher NT-proBNP level but lower eGFR and LVEF（P＜0.05）；compared with ejection fraction reduced group,ejection fraction reserved group demonstrated lower NT-proBNP,LVEDD,LVMI and Cys C levels（all P＜0.05）；Correlation analysis revealed that Cys C is correlated with age,NT-proBNP,LVEF,LVEDD,Scr and UREA（r=0.411,0.658,0.465,0.310,0.552,0.486,P＜0.01）.ConclusionSerum Cys C can be used to evaluate cardiac function of heart failure,and is associated with ventricular remodeling.