结节性硬化症并发重度缺铁性贫血1例报告并文献复习

张 雪，石 光，孙 艳，顾佳颖，李亚荣

（吉林大学第二医院肿瘤血液内科，吉林 长春 130041）

结节性硬化症 （tuberous sclerosis complex，TSC）又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征。TSC临床上以面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智力低下为三大特征，目前国内对TSC的报道主要以影像学改变为主，影像学结合骨髓细胞学的相关报道较少，现将本科收治的1例TSC伴重度贫血患者的临床诊疗经过报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女性，23岁，渐进性头晕、乏力1个月，加重1周，因重度贫血入本科治疗。该患者在出生1个月后即出现间断性抽搐表现，曾就诊于多家医院诊断为癫痫，给予卡马西平和苯妥英钠等对症治疗。直到6岁时癫痫发作逐渐减少。自3岁起逐渐出现皮下结节，大小不一，凸出于皮肤表面并伴瘙痒。该患者难与他人正常交流，语言、智力发育迟缓，自闭症状明显。饮食不规律，偏食，月经规律，量不多。无相关家族病史。

入院查体：眼睑、甲床和口唇黏膜苍白明显。头面部、颈部和躯干皮肤可见大量皮下结节，大小不一，突出于皮肤表面，触之较硬，活动性差 （图1）。全身浅表淋巴结无肿大。手足、头部等不自觉颤动，可自行缓解。腹部膨隆，肝、脾不大，肾区叩痛 （＋）。双侧脚趾可见瘤样增生。

1.2 检测指标 血常规：WBC：9.6×109L－1，Hb 39g·L－1，PTL 335.0×109L－1，网织红细胞计数0.039×1012L－1。贫血五项：维生素B1286.60ng · L－1， 促红细胞生成素577.86IU·L－1，铁蛋白5.80μg·L－1，叶酸2.70μg·L－1。骨髓：红系增生活跃，以中晚幼细胞为主，部分细胞胞体小，胞浆量少，灰蓝；成熟红细胞明显大小不一，中心淡然区扩大。血涂片：成熟红细胞明显大小不一，中心淡染区扩大，计数100个白细胞未见有核红细胞。检验诊断：符合缺铁性贫血骨髓象。骨髓穿刺细胞学检查结果见图2。

1.3 CT检查结果 头颅部皮下软组织影不规则增厚，可见多发结节影。双侧基底节区可见多发对称性钙化影，见图3A。双侧肾脏形态不规整，体积增大，皮质正常形态消失，可见多发团片状脂肪密度与软组织密度混杂影，见图3B。两肺纹理增多，可见淋巴管肌瘤病 （LAM），考虑为结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，见图3C。

图3 患者CT检查结果Fig.3 CT results of patient

1.4 治疗方法和结果 TSC现阶段尚无根治疗法，目前主要的治疗手段有mTOR抑制剂药物（雷帕霉素）治疗、抗癫痫治疗和外科治疗［1］，但该患者智力低下，极度不配合治疗，故给予输血、升血和对症支持治疗。贫血症状缓解后办理出院。

2 讨 论

TSC是一种常染色体显性遗传性疾病。早在1862年由Von Recklinghausen提出，但由于TSC临床表现异常多变，直到1980年代才被真正认识［2］。目前已明确有2种类型致病基因与TSC发病有关联。Ⅰ型为TSC1，定位于第9号染色体（9q 34）；Ⅱ型为TSC2，定位于第16号染色体［3］。TSC可累及多个脏器，皮损最常见，是本病最显著特点之一［4］。表现为多发的粉红至红色结节，表面光滑、发亮，对称分布于面部中央 （鼻唇沟、颊和颏部）。该患者具有非常典型的面部血管纤维瘤特征。其次，智力障碍和癫痫发作是TSC最典型的特征。其病理基础为大脑皮层结节、视网膜下结节和室管膜下星形细胞瘤［2］。该患自出生1个月后即出现间断性抽搐，直到6岁后逐渐减少，目前智力水平相当于孩童，存在严重智力障碍。此外，TSC患者的肺部改变呈现囊性病变、多灶性结节和LAM［5－6］。女性患者LAM 多见，占80%左右，男性患者出现典型的LAM症状少见，占10%～12%［7－8］。TSC患者肾脏受累多由肾血管平滑肌脂肪瘤 （AML）所致，也是TSC患者死亡的一个重要原因［9］。多发性肾囊肿在正常人群中不多见［10］，在TSC1和TSC2突变的患者中非常普遍，可能与连续的基因缺失综合征 （TSC2和PKD1）［11］有关联。该患者肺部和肾脏改变非常典型。

该患者入院时重度贫血，骨髓呈现缺铁性贫血骨髓象。其原因可能：① 造血原料不足或利用障碍，由于患者长期处于疾病状态、饮食不规律且食谱相对单一，导致造血原料无法满足日常所需。入院后检测其血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平均低于正常。有研究者［12］对北爱尔兰地区100例TSC患者临床资料分析显示：4%患有异食癖，其中至少3例并发贫血，在对贫血纠正后其中2例患者异食癖好转。② 造血调节因子或微环境异常，TSC患者多系统受累，发病机制尚不完全明确，对于造血系统是否会影响相关造血调节因子的水平和功能目前尚不清楚。如：白细胞介素 （IL）、红细胞生成素 （EPO）、肿瘤坏死因子 （TNF）和干扰素 （IFN）等具有调控造血的细胞因子。Tashiro等［13］报道：1例TSC并发全血细胞减少患者X线检查所示，长骨上、下骨末端异常增厚的骨皮质和椎骨硬化，均提示骨髓造血面积的明显减少。放射性核素111InCl3骨髓闪烁扫描也提示：外周骨髓造血面积减少。因该患同时并发脾功能亢进，因此本文作者推测这2项原因导致全血细胞减少，经脾切除术、输血、补充铁剂等治疗，患者全血细胞减少得以纠正。国外研究［13］表明：由血管瘤引起的脾内血流量变化可能引起脾肿大。当TSC患者的骨骼表现为脾功能亢进并发造血空间减少时，可诱发严重的血液系统疾病。

在TSC的治疗中，mTOR抑制剂药物 （雷帕霉素）和外科治疗有重要作用。mTOR是雷帕霉素 （rapamycin）的靶分子，是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，在感受营养信号、调节细胞生长和增殖中起关键性作用［14］。mTOR激酶是该信号通路中的关键分子，受控于蛋白激酶P13K和Akt；如果解除TSCl／2复合体活性对mTOR的抑制，就会激活mTOR和下游的S6K激酶，使核糖体蛋白S6磷酸化，导致蛋白质合成和细胞增殖分化；这是TSC发生发展的主要致病机制［15］。

雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。研究［16］表明：雷帕霉素可缩小室管膜下巨细胞星型细胞瘤 （sub－ependymal giant cell astrocytomas，SECA）、肾小管平滑肌脂肪瘤或肺LAM的肿瘤体积，可用于治疗TSC。

翟锋等［17］认为：对TSC癫痫发作并有手术可能者，应该考虑将手术治疗放在首位。但是TSC的手术治疗是一个复杂的多学科问题，成功的手术治疗要求对于引起癫痫部位的准确定位和确定致痫部位与功能区皮层空间和功能关系。研究［18－19］显示：手术的效果与患者性别、确诊年龄、病程长短和结节数量、侧别无关联。但是患者如果在l岁内起病，且有婴儿痉挛史，术后效果相对较差。

综上所述，该患者呈现典型的TSC多系统受累，而且出现严重贫血。TSC患者血液学并发症较少见，需引起重视，对于出现的血液学并发症可通过骨髓穿刺等检查积极明确病因，给予针对性治疗。目前TSC尚无有效治疗手段，且临床表现多样化，除对症支持治疗外，应对其长期随访观察，而对其血液学并发症的评估及有效干预将对TSC的治疗大有裨益。

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