刺激声频率差异变化对正常人失匹配负波的影响

王鸿南吴玮韩浩伦李保卫王刚姚晓琳屈昌北丁瑞英

北京解放军306医院耳鼻咽喉科头颈外科（北京100101）

刺激声频率差异变化对正常人失匹配负波的影响

王鸿南1吴玮1韩浩伦1李保卫1王刚1姚晓琳1屈昌北1丁瑞英1

北京解放军306医院耳鼻咽喉科头颈外科（北京100101）

目的观察刺激声频率差异变化对正常人失匹配负波（mismatch negativity,MMN）的影响，探讨MMN产生机制，及其对声音辨别能力检测的应用价值。方法对12例青年健康男性行MMN检查，所有受试者均行听性脑干反应（ABR）阈值检查，确定ABR阈值，MMN检查在受试者在阅读状态检测，采用odd⁃ball刺激方式，给予短纯音刺激，偏差刺激概率为20%，标准刺激概率为80%，刺激频率为1.1次/s，刺激声强度为ABR阈上50dB；偏差刺激声频率分别为750Hz；1000Hz；2000Hz；3000Hz，对应的标准刺激声频率分别为500Hz；500Hz；1000Hz；1000Hz，每个受试者均行4次MMN检查，每次标准刺激和偏差刺激的频率差异幅值分别为250Hz；500Hz；1000 Hz；2000 Hz。观察各组MMN潜伏期及波幅的特点。结果所有受试者ABR阈值均≤25 dB nHL。每例受试者均可引出MMN波形，当频率差异幅度分别为250Hz，500 Hz，1000Hz，2000Hz时，各组MMN潜伏期分别为167.61±14.93ms,148.48±12.03ms,139.17±10.93ms,121.37± 19.51ms，经方差分析，总体各组潜伏期有显著差异（F=18.81,p=0.000）；波幅分别为5.62±2.68 uV,7.35± 2.97 uV,6.13±1.83 uV,6.36±2.26uV，经方差分析，总体各组波幅无显著差异（F=0.956，p=0.423）。结论MMN在正常青年人可以稳定引出，而且随着刺激声频率差异的增大，其潜伏期呈现稳定而且有规律的减小，重复性良好，作为对声音辨别能力检测的有效手段，有较为广阔的临床应用价值。

失匹配负波；听力学；声音辨别；听觉中枢

听觉失匹配负波（mismatch negativity,MMN）是听觉事件相关电位（event-related potential，ERP）的一种特殊成分，它的引出是在一系列标准声刺激中，按照oddball模式夹杂部分偏差声刺激，两种刺激可以引出不同的ERP波形，将这两种波形对比求差后，在特定范围内的差异波即为MMN[1]。它作为反映下意识的神经分辨能力的研究工具，在神经性疾病、神经精神疾病及神经发育障碍等诸多领域有重大的潜在应用价值[2]。但目前仍有许多问题困扰学界，例如MMN的起源问题，其波形与临床如何结合并合理解释的问题等[2]。我们在以前的工作中对正常青年人MMN特点进行了研究，发现MMN的波形和潜伏期与是否集中注意力没有关系，说明MMN正反映的是听觉初级中枢对声音辨别的下意识的特点[3]。既然MMN反映的是听觉中枢对声刺激差异的辨别能力，那么不同程度的差异能否通过MMN体现，则是需要进一步研究的问题。本研究对12名正常青年人通过设定变异刺激和标准刺激不同幅度的频率差异，研究对应的MMN波形，以探寻MMN的规律，为今后的临床应用提供参考。

1　对象和方法

1.1研究对象

12名受试者均为健康青年男性，测试时间前后相差3个月之内。年龄18-27y，中位数22y。

1.2研究方法

在隔音室内，环境噪声低于30 dB(A)，使用ICS Medical诱发电位仪。所有受试者均行听性脑干反应(acoustic brainstem response,ABR)阈值检查，确定双耳ABR阈值，选定较好耳行MMN检查，若双耳ABR阈值相同，则一律选择右耳，记录电极置于额部发际前沿正中，参考电极置于双侧乳突表面，接地电极置于眉弓间，极间电阻均小于1.0看kΩ，ABR检测：滤波带通50～1500Hz，刺激声为短声（click声），刺激频率21.1次/秒，叠加1024次，刺激声由弱到强，以5 dB nHL为递增量级。阈值判断：以能重复引出V波的最小刺激强度为该耳的ABR阈值。MMN检查在受试者处于坐位，体位及耳机调整舒适，自行阅读自己挑选的感兴趣内容，忽略刺激声，电极安放和极间电阻同上，采用oddball刺激方式，给予短纯音刺激，偏差刺激概率为20%，标准刺激概率为80%，刺激频率为1.1次/s，刺激声强度为ABR阈上50dB nHL；偏差刺激声频率分别为750Hz；1000Hz；2000Hz；3000Hz，上升/下降时间均为20ms，平台期60ms，叠加100次；对应的标准刺激声频率分别为500Hz；500Hz；1000Hz；1000Hz，上升下降时间均为10ms，平台期30ms，叠加400次，如此则每个受试者均行4次MMN检查，每次检查时偏差刺激与标准刺激的频率差异幅值（differencemagnitude,DM）分别为250 Hz；500 Hz；1000 Hz；2000 Hz，每次检测时间10-20min；休息约5-10分钟后，继续进行下一个频率差异的检测。波形判断：用偏差刺激减去标准刺激所得波形，潜伏期位于100～250毫秒的最大差异波为MMN[4]。观察和记录MMN潜伏期及波幅。

2　结果

所有受试者ABR阈值均≤25 dB nHL。每例受试者均可引出MMN波形，图1为一名受试者在标准刺激频率为1000Hz，偏差刺激频率为2000Hz时引出的MMN波形，图2为该受试者在四种频率差异条件下所引出的MMN波形比较，从图2中可以看出，随着DM增加，潜伏期呈缩短趋势。12例受试者在不同频率差异条件下MMN潜伏期及波幅见表1，采用SPSS19.0统计软件之重复测量设计资料方差分析对潜伏期及波幅进行分析，方差齐性检验结果潜伏期和波幅数据均符合方差齐性（p>0.05），不同频率差异下，各组MMN潜伏期总体有显著差异（p=0.000，具体两两比较结果见表2），但MMN波幅总体无显著差异（p=0.423，具体两两比较结果见表2）。

图1

表2　不同频率差异幅度MMN潜伏期及波幅统计两两比较结果（p值）

图2

3　讨论

对周围环境变化的察觉能力是许多生物至关重要的生存本能，在人类，对声音变化的察觉能力可以通过MMN（一种中长潜伏期事件相关电位的特殊成分）反映出来。MMN典型的引出方式是在一系列规律的频繁出现的声刺激（标准刺激）中夹杂随机的不规律的少量不同声刺激（变异刺激），即oddball方式，通过两种不同刺激引出不同的ERP波形，将二者相减，位于100-200ms之间的最大差异波，就是MMN[5]。多年来的研究表明，听觉MMN来源于听皮层，包括位于颞上回的初级听觉中枢[6,7]，而额叶皮层的神经活动也参与MMN[8,9]，与环境声变化触发的不由自主的注意力转移有关。MMN为探索听觉中枢的神经生物学活动基础提供了视界，已有大量研究表明，许多认知障碍性神经及精神疾患，均表现有MMN异常，例如MMN波幅减低或潜伏期延长等。然而，目前学界对MMN产生的神经机制及其特定性区域仍不明了，存在争议。主要有两种学说，一是预测编码（predictive code）学说：当处理一系列标准刺激时，大脑预测下一个是什么，当下一个到来但与预测不符时，产生了预测错误（predictive error）并记录下来，其理论基础是听感觉记忆（auditory sensory memory，ASM）[10]，因此MMN更倾向于被称为“规则破坏反应”而不仅仅是对声音变化的反应。另一种学说即神经适应（neurol adaptation）学说，认为随标准刺激的增加，感受标准刺激的神经元由于突触抑制和横向抑制（synaptic depression and lateral inhibi⁃tion）作用，其诱发电位变小了（适应了），而当接受变异刺激时，感受变异刺激的神经元的由于受刺激较少，适应作用还不完全体现出来，诱发电位仍较大，因此导致差异[10]。因此，MMN反应的是真正的对声刺激变化的分辨还是与神经适应有关，这个问题不搞清楚，可能导致对某些中枢神经系统障碍时MMN波形改变的错误解释，仍有待大量实验加以验证。

作为听诱发电位的形式之一，研究MMN仍主要集中在其波形特点，包括潜伏期及波幅，而这些特点又与受试者神经及精神认知状态、测试电极部位、测试参数的设置以及年龄等诸多因素有关，因此较为复杂。虽然对许多疾病来说，MMN表现为减弱状态[11,12,13]，并且这种减弱状态与患者的行为学异常存在相关性[14]，然而Umbrichtand Krljes对精神分裂症患者MMN检测研究的meta分析结果，表明MMN波幅与所包含病例的症状之间没有相关性[15]。

与其它类似研究不同的是，为了充分探讨MMN与刺激声频率差异的关系，本研究设计了4钟不同程度的频率差异（分别为250Hz；500 Hz；1000 Hz；2000 Hz），结果提示，对于正常人而言，MMN表现为随着频率差异的增大，潜伏期缩短，虽然在DM500Hz与DM1000Hz两组之间无统计学差异，但从总体上看，潜伏期随着频率差异幅度加大而缩短之趋势非常明显，而波幅没有显著变化。其原因可以用神经适应学说解释，即变异刺激对应的神经元反应与标准刺激差异越大，所需要的神经适应时间越长，从波形上分析，两种ERP出现差异的时间也就越早。类似的研究也表明，MMN潜伏期缩短与刺激变异幅度的增加有关[16,17]。本研究中，波幅没有显著变化，分析其可能的原因，一是本研究的受试者均为正常青年人，不存在神经系统疾患及认知障碍，因此不同差异程度引发的MMN波幅没有差异，二是变异幅度超过一定阈值后，MMN波幅呈现的缓慢变化趋势而显示的变化不明显[18]。因此，需要进一步研究较小变异幅度对MMN波形的影响。研究不同变异幅度对MMN波形的影响，除了设定不同的频率差异外，还可以选择不同的音长、不同刺激声强等条件。随着MMN研究的深入，已经证实MMN在听力学、言语疾病学、认知科学及神经精神疾病等方面均具有前景广阔的应用价值[19]，我们以往的研究也发现，在部分腭裂患者中MMN呈现减弱趋势，可能与这类患者言语障碍有一定联系，但具体机理尚不清楚[20]。未来的研究应考虑用更为复杂的刺激方案，以及MMN与相关神经递质变化关系的研究，以期对听觉、认知及言语缺陷的神经生理机制有更为深入的了解，为MMN的临床应用奠定基础。

表1　不同频率差异条件下MMN潜伏期及波幅测试结果

1Cooray G,Garrido MI,Hyllienmark L,etal.Amechanisticmodel of mismatch negativity in the ageing brain.Clin Neurophysiol,2014, 125(9):1774-1782.

2Sussman ES,Shafer VL.New perspectives on themismatch negativ⁃ity(MMN)component:an evolving tool in cognitive neuroscience. Brain Topogr,2014,27(4):425-427.

3王鸿南，吴玮，韩浩伦，等.正常青年人失匹配负波检查.中华耳科学杂志,2014,12(2):239-241.

4李兴启.失匹配负波.见:李兴启.听觉诱发反应及应用.第1版.北京:人民军医出版社,2007,198-203.

5Lindín M,Correa K,Zurrón M,etal.Mismatch negativity(MMN)am⁃plitude as a biomarker of sensory memory deficit in mnestic mild cognitive impairment.Front Aging Neurosci,2013,5:79.doi: 10.3389/fnagi.2013.00079.eCollection.

6Molholm S,Martinez A,Ritter W,et al.The neural circuitry of pre-attentive auditory change-detection:an fMRIstudy of pitch and durationmismatch negativity generators.Cereb Cortex,2005,15(5): 545-551.

7Naatanen R,Alho K.Generators of electrical and magnetic mis⁃match responses in humans.Brain Topogr,1995,7(4):315-320.

8Lappe C,Steinstrater O,Pantev C.A beamformer analysis of MEG data reveals frontal generators of the musically elicited mismatch negativity.PLoSOne,2013,8(4):e61296.

9Doeller CF,Opitz B,Mecklinger A,et al.Prefrontal cortex involve⁃ment in preattentive auditory deviance detection:neuroimaging and electrophysiologicalevidence.Neuroimage,2003,20(2):1270-1282.

10Winkler I,Czigler I.Evidence from auditory and visual eventrelated potential(ERP)studies of deviance detection(MMN and vMMN) linking predictive coding theories and perceptual object representa⁃tions.Int JPsychophysiol,2012,83(2):132-134.

11Sarkamo T,Pihko E,Laitinen S.Music and speech listening en⁃hance the recovery of early sensory processing after stroke.JCogn Neurosci,2010,22(12):2716-2727.

12Ford JM,Mathalon DH.Anticipating the future:automatic predic⁃tion failures in schizophrenia.Int J Psychophysiol,2012,83(2): 232-239.

13Mowszowski L,Hermens DF,Diamond K,et al.Reduced mismatch negativity inmild cognitive impairment:associationswith neuropsy⁃chologicalperformance.JAlzheimersDis,2012,30(1):209-219.

14Kaur M,Battisti RA,Ward PB,et al.MMN/P3a deficits in first epi⁃sode psychosis:comparing schizophrenia-spectrumandaffec⁃tive-spectrum subgroups.Schizophr Res,2011,130(1-3):203-209. 15Umbricht D,Krljes S.Mismatch negativity in schizophrenia:ame⁃ta-analysis.Schizophr Res,2005,76(1):1-23.

16Amenedo E,Escera C.The accuracy of sound duration representa⁃tion in the human brain determines the accuracy ofbehavioural per⁃ception.Eur JNeurosci,2000,12(7):2570-2574.

17Sams M,Paavilainen P,Alho K,et al.Auditory frequency discrimi⁃nation and event-related potentials.Electro encephalogr Clin Neuro⁃physiol,1985,62(6):437-448.

18Naatanen R,Paavilainen P,Rinne T,etal.Themismatch negativity (MMN)in basic research of central auditory processing:A review. ClinicalNeurophysiology,2007,118(12):2544-2590.

19Näätänen R1,SSussman E,Salisbury D,et al.Mismatch negativity (MMN)as an index of cognitive dysfunction.Brain Topogr,2014,27 (4):451-466.

20王鸿南,吴玮,王佩林,等.唇腭裂患者听觉失匹配负波检查的初步研究.中国耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,20(4):204-206.

Effectsof changesstimulus frequency difference onm ismatch negativity in normalpeop le

WANGHongnan,WUWei,HANHaolun,LIBaowei,WANGGang,YAOXiaoling,Ding Ruiying.QUChangbei
DepartmentofOtorhinolaryngology-Head and Neck Surgery,PLAHospital306,Beijing,100101.
Corresponding author:WUWei Email:whn95@sina.com

Object To study the effects of changes in stimulus frequency difference onm ismatch negativity(MMN)in normalpeople,themechanism ofMMN generation,and the pragmatic value ofMMN as a tool in evaluating sound discrimination capability.Methods MMN testswere performed on 9 youngmales.Ⅰn all cases,acoustic brainstem responses(ABRs)were tested first to identify ABR thresholds.MMN was tested under the condition of reading.The odd-ballmodelwasused,and a brief pure tonewas used as the stimulus.Frequency deviation was given ata rate of 20%,while the standard frequency ata rate of 80%.The stimuluswas delivered at50 dB above the ABR threshold ata rate of 1.1/sec.Each subject

fourMMN tests for the deviated frequency of 750,1000,2000 and 3000 Hz,w ith the corresponding standard frequency at 500,500,1000 and 1000 Hz,respectively,yielding a frequency differencemagnitude(DM)of 250,500,1000 and 2000 Hz,in each test.The latency and amplitude of MMN were analyzed.ResultsⅠn all cases,ABR thresholdswere≤25 dB nHL and MMN was successfully induced and recorded.For the DM of 250,500,1000 and 2000Hz,the latency was167.61±14.93ms,148.48±12.03ms,139.17±10.93msand 121.37±19.51ms,respectively(F=18.81, p=0.000),w ith corresponding amplitudes of 5.62±2.68 uⅤ,7.35±2.97 uⅤ,6.13±1.83 uⅤand 6.36±2.26uⅤ(F= 0.956,p=0.397).Conclusion MMN can be consistently induced in normal young people.With increasing DM, theMMN latency showsa systematic reduction w ith no obvious change in MMN amplitude.The phenomenon ishighly reproducible.MMN,asan effective tool to testsound discrimination capability,hasa prospective clinicalpragmatic value.

M ismatch Negativity(MMN),Sound Discrim ination,Auditory Center,Audiology,Normal People.

R352

A

1672-2922（2015）03-525-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.033

王鸿南，副主任医师，硕士研究生，研究方向:听力学基础和临床

吴玮，E-mail:whn95@sina.com

2014-10-29 审核人：于黎明)