磺脲类药物用于2型糖尿病患者的中国证据

四川大学华西医院内分泌代谢科 李静 童南伟

流行病学调查显示，中国20岁及以上人群2型糖尿病(type 2 diabete mellitus，T2DM)的患病率达到9.7%[1]。采用美国糖尿病学会(the American diabetes association，ADA)的诊断标准，18岁以上人群患病率达到11.6%[2]，将造成巨大的疾病负担。因此，根据中国糖尿病患者的特点选用合适的降糖药物具有重要意义。中国成人T2DM患者的病理生理特点与白种人存在差异，胰岛β细胞分泌胰岛素功能下降比胰岛素敏感性降低更明显[3]。针对中国T2DM的特点，以及磺脲类药物相对低廉的价格、良好的安全性，磺脲类促泌剂在中国T2DM患者中有其重要的应用价值。本文将从以下几个方面认识磺脲类药物及其在中国T2DM患者应用的证据。

磺脲类药物的作用机制及治疗地位

1. 促胰岛素分泌作用

磺脲类药物促进胰岛素分泌有ATP敏感性钾通道(KATP)依赖和非依赖两种途径。KATP通道依赖途径中，磺脲类促泌剂作用于胰岛β细胞膜的KATP，通过与KATP的磺脲类受体-1(SUR-1)亚基结合，使通道形成亚基内向整流钾通道(Kir6)关闭，造成细胞内K+升高，细胞膜发生去极化，并促发电压门控Ca2+通道开放，引起Ca2+内流，细胞内升高的Ca2+刺激包含胰岛素分泌颗粒的囊泡完成胞吐，从而达到促进胰岛素释放的作用[4,5]。

不同类型的磺脲类药物药代动力学特性、与SUR-1亚基的亲和性和解离速度不同，造成促进胰岛β细胞分泌胰岛素的能力和持续时间的差异，是不同类型磺脲类药物产生药效学差异的原因。第一代磺脲类药物与SUR-1亚基的亲和力低，而第二代磺脲类促泌剂为SUR-1亚基的高亲和性配体[4]。例如其代表药物格列美脲与SUR-1的亲和力较格列本脲强，结合和解离速度也更快；格列本脲与两个SUR-1位点结合，解离慢，作用时间相对较长[6]。

也有研究发现，磺脲类药物促进胰岛素分泌可不依赖KATP途径。胰岛β细胞电压钳试验发现，磺脲类药物可直接增强Ca2+介导的胞吐作用，而非依赖KATP。同时，磺脲类药物可与胰岛β细胞内分泌颗粒上的一种65kDa的蛋白结合，促进分泌颗粒膜内酸化，使分泌颗粒内pH下降，增强分泌颗粒的胞吐作用[7,8]。

2. 部分胰岛素增敏作用

人体葡萄糖钳夹试验表明，磺脲类药物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)[3]。但多数学者认为，该效应继发于使用磺脲类药物后血糖水平下降，组织的葡萄糖毒性改善。也有研究显示，格列美脲对离体培养的肌肉组织和脂肪细胞有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。早期的研究也发现，磺脲类药物可抑制基础肝糖生成，发挥其降低空腹血糖的作用。这些是磺脲类促泌剂胰外降糖作用的可能机制。

3. 治疗地位

我国大规模横断面研究发现，口服降糖药单药治疗仍是进行药物干预的T2DM患者的主要降糖方案[9]。其中，磺脲类是目前使用最广泛的口服降糖药[10]。尽管新的降糖药物不断问世，磺脲类药物仍是多数权威成人T2DM防治指南的一线降糖药物。

磺脲类药物临床应用时间长，疗效确切，安全性也得到越来越多的研究证实。目前为止，就降糖作用而言，口服降糖药中还没有能超越胰岛素促泌剂的药物。其降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，可平均降低糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)1.5%～2.0%[3]。且患者的基线HbA1c水平越高，使用磺脲类药物治疗后HbA1c的下降幅度越大。磺脲类药物还可明显减少或延缓血管并发症的发生和发展，降低死亡率。

磺脲类药物用于T2DM患者的中国证据

1. 磺脲类单药治疗

在中国T2DM防治指南中，启用药物治疗时，胰岛素促泌剂可作为首选用药[11]。一项多中心、开放设计、单个治疗组的临床试验共纳入391例新诊断或生活方式控制欠佳的中国成人T2DM患者，采用格列美脲单药治疗16周。结果显示，60.9%的患者治疗后HbA1c＜7%，平均下降1.7%，胰岛素抵抗明显改善[12]。根据HbA1c水平进行分层，该研究发现，随着基线HbA1c水平的升高，格列美脲降低血糖的效果更明显。按基线体质指数(body mass index，BM I)进行分层，血糖控制在各组间并未显示差异，提示磺脲类单药治疗控制血糖不受体重影响。格列美脲单药起始治疗可显著改善中国T2DM患者的血糖控制。

另一项为期24周的临床对照研究共纳入160例空腹血糖在7.0～13.0mmol/L，BM I＜30kg/m2的中国新诊断T2DM患者，随机分入二甲双胍(500～1500mg/d)组和格列吡嗪控释剂(5～15mg/d)组[13]。结果显示，格列吡嗪控释剂单药治疗降低HbA1c效果与二甲双胍相似。

一项多中心、自身对照的临床研究纳入154例既往使用其他口服降糖药血糖控制不佳的中国T2DM患者，换用格列齐特缓释片治疗16周。结果显示，HbA1c、空腹及餐后2h血糖均较基线明显下降[14]。该研究表明对既往使用其他口服降糖药血糖控制欠佳的患者，换用格列齐特缓释片单药治疗仍能有效控制血糖。

2. 联用其他口服降糖药

2.1 联用二甲双胍 口服降糖药单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者常需加用其他类型口服降糖药。2015年ADA和欧洲糖尿病研究会(European association for the study of diabetes，EASD)的专家共识中推荐，二甲双胍和磺脲类药物作为口服降糖药联用的一线方案[15]。一项临床研究纳入HbA1c＞9%的新诊断T2DM患者，使用二甲双胍联合格列美脲进行12周的强化治疗，HbA1c从治疗前的11.82%降至6.34%，胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗均明显改善[16]。台湾地区的一项随机开放临床试验纳入既往使用1～2种口服降糖药，HbA1c在7%～11%的成人T2DM患者，联用二甲双胍和格列本脲，随访16周后，HbA1c平均下降1.3%[17]。我国多中心研究证实，对于基线较高的T2DM患者，使用格列齐特联合二甲双胍短期口服强化方案，在降低空腹及餐后2h血糖、HbA1c水平及对胰岛功能的影响方面与胰岛素有相当的疗效[18]。

2.2 联用α-糖苷酶抑制剂(AGI) AGI在中国应用广泛。台湾地区的一项研究纳入105例磺脲类单药治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者(平均HbA1c为8.13%)，随机分为米格列醇(50～100mg，每日3次)组和安慰剂组，并随访24周。研究发现，联用米格列醇可使HbA1c平均下降0.85%，明显高于安慰剂组(0.19%)。两组间餐后2h血糖也有明显差异，空腹血糖并无显著差异，与AGI的作用一致[19]。另一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入饮食及磺脲类药物单药控制不佳的亚洲T2DM患者69例，其中75%以上患者来自台湾地区，随机分入阿卡波糖组和安慰剂组。治疗24周后，该研究结果与前一研究相似，阿卡波糖组HbA1c下降0.91%，明显高于安慰剂组(0.13%)[17]。

2.3 联用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 近期的一项多中心、随机临床试验共纳入279例磺脲类药物单药治疗血糖控制欠佳的中国T2DM患者，治疗组加用维格列汀50mg，每日1次，治疗24周。研究发现，加用维格列汀可显著改善T2DM患者血糖控制，HbA1c平均下降0.7%，明显高于安慰剂组[20]。另一项Ⅲ期临床研究纳入使用二甲双胍(≥1500mg/d或最大耐受剂量)和磺脲类药物(最大耐受剂量)血糖仍控制不佳的T2DM患者，随机加用利格列汀5mg或安慰剂治疗24周[21]。其中192例中国患者的亚组分析显示，校正安慰剂效应后，利格列汀可使HbA1c平均下降0.68%[22]。

2.4 联用噻唑烷二酮类药物 一项多中心、随机对照研究纳入236例使用磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的中国T2DM患者(空腹血糖7.5～13.0mmol/L，HbA1c7.0～12%)，联用吡格列酮30mg/d。随访16周后发现，吡格列酮组空腹血糖下降1.48mmol/L，HbA1c下降0.92%，明显优于安慰剂组，并可进一步增强胰岛素敏感性[23]。另一项随机、双盲、平行、对照研究纳入554例单用磺脲类药物HbA1c≥7.5%的中国T2DM患者，在磺脲类药物的基础上随机加用罗格列酮2mg每日2次、4mg每日2次及安慰剂。随访24周发现，联用罗格列酮使HbA1c明显下降(2mg组下降1.04%，4mg组下降1.44%)，明显高于安慰剂组，并可明显改善胰岛素抵抗[24]。

2.5 联用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂 艾塞那肽在亚洲地区的Ⅲ期临床研究共纳入472例使用二甲双胍和/或磺脲类药物血糖控制不佳的亚裔成人T2DM患者(7%≤HbA1c≤11%)，在继续原有治疗方案的基础上，随机分入艾塞那肽组(5～10μg，每日2次)和安慰剂组。随访16周后，艾塞那肽组HbA1c平均下降1.2%，明显高于安慰剂组(HbA1c下降0.4%)[25]。

3. 联用胰岛素

磺脲类药物可直接或间接增加胰岛素敏感性，国外的研究也观察到联用磺脲类药物可改善血糖控制，并减少胰岛素用量。一项随机对照研究共纳入56例单用胰岛素(每日注射2～4次)血糖控制欠佳的中国T2DM患者，在维持原有胰岛素方案不变的情况下，随机联用格列美脲(1～4mg/d)或增加胰岛素剂量。随访24周后研究发现，格列美脲组HbA1c下降2%，明显高于增加胰岛素剂量组的1.6%。格列美脲组胰岛素使用量降低53%，而单用胰岛素组胰岛素用量增加29%[26]。另一项主要在中国进行的多中心临床研究纳入使用二甲双胍和/或磺脲类药物血糖控制欠佳的T2DM患者，再联合基础或预混胰岛素治疗，可显著改善血糖控制，并且二者降低HbA1c的疗效相当[27]。

上述来自中国的研究表明，磺脲类与各类降糖药均可联合使用，且降糖效果较好。

磺脲类药物不良反应及中国证据

1. 磺脲类药物的低血糖风险

低血糖是磺脲类药物最常见的不良反应，高龄、饮酒、肝肾疾病、多种药物相互作用是增加其不良反应的主要因素。但改良后的缓释、控释剂型低血糖风险降低。格列齐特缓释片、格列美脲和格列吡嗪控释剂有效血药浓度低和依赖葡萄糖的降糖作用，使得低血糖发生率较格列本脲明显降低。

GREAT研究发现，使用格列美脲治疗16周期间，3.1%的患者发生确认的低血糖，并以轻至中度低血糖为主[12]。一项DPP-4抑制剂Ⅲ期临床研究的中国亚组分析数据显示，对二甲双胍联合磺脲类药物血糖控制欠佳的2型糖尿病，加用利格列汀，其低血糖风险明显高于仅用二甲双胍联合磺脲类药物，但两组均无严重低血糖发生[22]。一项临床研究纳入928例单用二甲双胍血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，其中约一半患者来自中国。随机入组后，有231例患者联用格列美脲(4mg，每日1次)。随访16周期间，有2例患者发生严重低血糖，发生率为0.9%。这一数据和纳入全球研究的荟萃分析的总体结论相似[28]。另一项随访24周的随机、对照研究也发现胰岛素联合格列美脲治疗T2DM低血糖发生率明显低于单用胰岛素组[26]。

这些数据显示只要合理使用，磺脲类药物低血糖风险总体不高。

2.磺脲类药物对体重的影响

磺脲类药物作为促胰岛素分泌剂，一般认为可引起患者体重增加。剂型改良后的磺脲类药物对体重的影响较小。GREAT研究发现，使用格列美脲控制血糖，随访16周后平均体重增加0.4kg，较使用前并无明显差异[12]。利格列汀Ⅲ期临床试验的中国亚组分析数据显示，磺脲类药物联用二甲双胍组随访24周体重较基线增加0.3kg[22]。二甲双胍和/或磺脲类药物联用基础或预混胰岛素并随访24周后，体重平均增加1.2kg和1.4kg[27]。ADVANCE研究5年的随访发现，以格列齐特缓释片为基础的联合降糖治疗并未增加患者体重[29]。对不同BM I分层的体重变化分析发现，以磺脲类为基础的强化降糖方案并不会增加超重和肥胖患者的体重[30]。新近的分析发现ADVANCE研究中胰岛素的使用可使体重增加3.22kg，噻唑烷二酮的使用可使体重增加3.06kg，而磺脲类药物仅使体重增加0.71kg[31]。

因此，总体看磺脲类药物增加体重但并未增加超重和肥胖患者的体重。

3. 磺脲类药物的心血管风险

ADVANCE研究随访5年的结果发现，对病程较长、合并心血管高危因素的T2DM患者采用格列齐特缓释片为基础的降糖方案并未增加心血管事件风险，心血管死亡相对风险呈降低趋势，下降12%(P=0.12)[29]。ADVANCE试验结束后约6年的延长随访结果也显示，以格列齐特缓释片为基础的强化降糖组在随访期并未增加主要大血管事件和死亡风险[32]。

小 结

磺脲类药物在T2DM的治疗中仍占据不可或缺的地位。从作用机制来讲，也符合中国T2DM患者的特点。越来越多中国T2DM患者的临床研究证实，磺脲类药物单药治疗或联合用药是安全有效的。但目前磺脲类药物在中国T2DM患者与不同口服降糖药之间的头对头比较研究仍较缺乏，这一方面数据的完善有利于合理评价磺脲类药物在中国T2DM中的真实地位。

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