中枢神经系统原发性ALK-1阳性间变性大细胞淋巴瘤的临床分析及病理学特征暨文献复习

刘 智何 骏任启福邱雪松肖华亮*

（1 重庆市渝北区人民医院，重庆 401120；2 第三军医大学附属大坪医院，重庆 400042）

中枢神经系统原发性ALK-1阳性间变性大细胞淋巴瘤的临床分析及病理学特征暨文献复习

刘 智1何 骏1任启福1邱雪松1肖华亮2*

（1 重庆市渝北区人民医院，重庆 401120；2 第三军医大学附属大坪医院，重庆 400042）

目的探讨中枢神经系统原发性间变性大细胞淋巴瘤的临床特点及其病理学特征分析。方法对1例中枢神经系统原发性间变性大细胞淋巴瘤的临床表现、影像学、组织形态学、免疫组化及原位杂交等结果进行分析，并复习相关文献。结果患者男性，34岁。CT和MRI示左顶叶不规则占位，有明显增强效应，瘤周脑组织显著水肿。组织学上，瘤组织主要由中等大小的透明细胞构成，部分细胞核呈马蹄形或肾形，异型性明显。瘤细胞弥漫排列，局部向血管壁聚集形成结节状或袖套状结构。未见明显坏死及出血。免疫组化显示瘤细胞为LCA、CD43、CD3、CD5、CD30、ALK-1、Gram-B、TiA-1弥漫（+），EMA灶性（+），瘤细胞不表达CD20、Pax-5、CD2、CD7、CD68、CKpan、GFAP和PLAP，Ki-67阳性率约40%，EBER原位杂交未见阳性信号。结论颅内原发性ALCL罕见，临床上具有进展迅速、侵袭性强以及预后不良的特点，组织学上以标志性细胞以及明显的血管侵袭性生长为特征，免疫组化有重要的鉴别诊断价值。

脑肿瘤；淋巴瘤；临床病理；免疫组化

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是起源于中枢神经系统的结外恶性淋巴瘤，近年来其发病率有所提高，其中约98%的病例是B细胞性淋巴瘤，而原发于中枢神经系统的T细胞淋巴瘤较少见。自1996年至今，我们共收治PCNSL 27例，包括T细胞淋巴瘤3例，其中1例被确诊为间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL），现报道如下，并结合文献探讨其临床特点及病理学特征。

1 材料与方法

1.1 材料：复查重庆市渝北区人民医院和第三军医大学附属附属大坪医院2003年～2013年所有被确诊或疑似PCNSL的病例，收集、整理临床及放射影像学资料并随访。存档蜡块经重新切片、染色，确诊PCNSL 27例，包括T细胞性淋巴瘤3例，其中1例为罕见的ALCL。

1.2 方法：标本经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，HE染色。免疫组化采用SP法，一抗均为即用型抗体，包括GFAP、EMA、PLAP、CK（AE1/AE3）、LCA、CD2、CD3（PS1）、CD5、CD7、CD43、CD20（L26）、PAX-5、CD30、ALK-1、Gram-B、TiA-1和Ki-67（MIB1）。上述抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。EBER（EB病毒编码的小RNA）原位杂交试剂盒由北京友谊医院病理科提供，按试剂盒说明书步骤进行操作。

2 结 果

2.1 临床资料：患者男性，34岁，因反复发作性头痛20余天，加重3 d入院。入院查体：神清合作，全身浅表淋巴结未扪及肿大，肝脾不大，胸腹腔CT均未提示占位性病变。神经系统检查：颈项强直，双眼底视乳头水肿，边界模糊；踝反射左侧（++），右侧（++），余（-）。CT扫描示：左侧枕顶叶可见不规则片状等密度影，境界不清，有轻度占位效应，周围脑组织明显水肿。注射对比剂后，病灶呈多个大小不等的结节状强化，左侧侧脑室轻度受压变形，并稍向前移位，中线轻度右移，小脑及脑干未见异常。MRI检查示：左侧顶叶区可见多发性结节状长T1长T2信号，周围脑组织明显水肿，脑中线轻度右移，增强后可见明显的结节状强化（图1、2），余脑组织内未见异常。术中见肿瘤位于皮层下约1.0 cm处，大小约3 cm×3 cm×2 cm，呈暗红色，有边界，质地偏硬，沿肿瘤边界分离全切肿瘤。术后按CHOP方案进行了5个疗程的化疗，并辅以局部放疗，术后10个月复查CT示左顶叶肿瘤复发，但其余部位并未出现明显的肿块和浅表淋巴结肿大，患者于术后13个月因颅内压增高致脑疝形成而死亡。

图1 CT增强扫描显示左顶叶占位，呈结节状强化；图2 MRI T2像显示长T2信号，周围明显水肿

图3 中等大小瘤细胞弥漫排列；图4 瘤细胞围绕血管聚集，略呈袖套状排列；图5 瘤细胞胞质空透，呈模糊的结节状排列；图6 瘤细胞具有一定的异型性，核扭曲不规则；图7 CD3阳性的瘤细胞环绕血管排列；图8 CD30染色显示瘤细胞弥漫着色；图9 瘤细胞弥漫表达ALK-1；图10 瘤细胞表达TiA-1。

2 病理检查

2.1 巨检：灰白色破碎组织一堆，大小约4 cm×4 cm×2 cm，切面灰白色，鱼肉状，质地中等。

2.2 镜检：肿瘤无明显界限，局部可见到瘤组织呈舌状浸润周围脑组织。瘤细胞弥漫分布，局部呈结节状，瘤细胞围绕血管聚集，略呈袖套状分布，明显浸润血管壁。瘤细胞中等大小，胞质透明，核多数呈卵圆形或不规则形，少数呈马蹄形或肾形，深染，核仁不明显，细胞有一定异型性，可见核分裂像，约3个/10HPF。背景中可见到散在小淋巴细胞，血管较为丰富，多为薄壁中小血管，坏死不明显（图3～6）。

2.3 免疫表型：瘤细胞LCA、CD43、CD3、CD5、CD30、ALK-1弥漫阳性，EMA灶性阳性，细胞毒标记Gram-B和TiA-1阳性。瘤细胞不表达CD20、Pax-5、CD2、CD7、CD68、CKpan、GFAP和PLAP。Ki67阳性指数约40%（图7-10）。原位杂交检测EBER未见阳性信号。

2.4 病理诊断：（左侧顶叶）原发性ALK（+）间变性大细胞淋巴瘤（普通型）。

3 讨 论

原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤较为少见，文献报道平均仅占PCNSL的5%左右，且有一定的地域差异：欧洲为2%～4%[1]，日本为8%[2]，印度为9.6%[3]，韩国为16.7%[4]。该组共23例PCNSL中，T细胞淋巴瘤为3例，比例为13.0%，与国内张福林等[5]报道的比例（4/33，15.4%）相近。间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是T细胞淋巴瘤的特殊亚型之一，颅内原发性ALCL甚为罕见，迄今为止仅报道十余例，国内尚未见报道。

3.1 临床及影像学表现：文献报道的颅内原发性ALCL的临床资料如表1所示。患者就诊时的年龄4～63岁，平均30岁，其中20岁以前的小孩和年轻人共7例，占46.7%，这一比例远远高于PCNSL，后者以中老年人居多，0～20岁年龄段患者的比例不超过20%。男女比例为4∶3，与PCNSL相近（3∶2）。临床上以CNS症状为首发临床表现，往往起病较急，进展迅速，显示为颅内压增高及相应脑功能区受损的症状和定位体征。发病部位除1例发生于小脑外，其余14例均位于幕上，以顶、额和颞叶为多见，往往伴有局部软脑膜的侵犯。有半数病例（7/15，46.7%）表现为多灶性病变。CT扫描下，表现为高或等密度边界相对清楚的卵圆形或不规则形病灶，瘤周水肿程度不一，增强扫描显示病变呈均匀或不均匀强化，很少表现为环状增强，不伴瘤内钙化和囊性变。MRI检查显示长T1长T2信号，T1加权像为低信号，T2加权像为高信号，增强后显示不同程度的强化。总之，颅内原发性ALCL的临床表现及影像学改变有一定的特点，但在术前往往并不能籍此确诊，容易与胶质瘤、转移癌等混淆，与其他类型的PCNSL更是难以区分。

3.2 病理学特征：颅内原发性ALCL的确诊依赖于病理学检查。组织学上，颅内原发性ALCL兼具淋巴结ALCL和颅内原发性淋巴瘤的特点，可归纳如下：①根据细胞大小和形态，淋巴结内ALCL分为普通型（70%）、淋巴组织细胞型（10%）、小细胞型（5%～10%）以及混合型（10%）。在已报道的有较完整病理形态学描述的15例颅内原发性ALCL中，有明确组织学分型的共12例，其中大多数（10/12，81.8%）以中至大的多形性细胞为主，属于普通型，仅1例表现为淋巴组织细胞型（9.0%），另1例表现为混合型（9.0%）；②在瘤组织中或多或少可找到具有诊断提示意义的“hallmark cell”（标志性细胞），这些细胞具有马蹄形或肾形核；③瘤细胞一般有两种排列模式：弥漫或结节状，后者往往以血管为中心，显示明显的血管壁侵袭或破坏性生长。在同一肿瘤的不同区域往往可同时见到这两种排列方式，但也可以以某一种为主；④肿瘤背景及瘤周脑组织内常见到散在或小灶性分布的小淋巴细胞，瘤周水肿及胶质细胞增生常较明显；⑤肿瘤性坏死常见，血管数量增多，但内皮细胞增生不明显。除具备上述特征外，多数瘤细胞胞质空透是本例的独特之处。见表2。

颅内原发性ALCL的免疫表型同结内ALCL一致，CD30弥漫或成片阳性，定位于胞膜或高尔基体区，也可为胞质阳性。大多数病例EMA阳性，表达方式同CD30，在本例仅少数瘤细胞阳性。ALK-1的阳性表达是ALCL的特征性免疫表型，见于60%～85%的病例。在本组颅内原发性ALCL中，ALK-1阳性率为63.64%（7/11），可定位于胞质或胞核，在本例主要定位于胞核。ALCL病例根据T细胞相关抗原的表达状况分为T细胞和null-细胞谱系，前者瘤细胞至少表达一种T细胞抗原，而后者丢失全T细胞抗原。在已报道的15例经免疫组化证实的颅内原发性ALCL中，有2例为null-细胞表型，此外至少有3例出现部分T细胞抗原的丢失，主要是CD3和CD5的丢失，本例则为CD2和CD7丢失。我们认为：①T抗原的部分丢失是ALCL的常见现象，有一定的诊断意义；②在实际工作中，某些大细胞淋巴瘤可能均不表达CD3和CD20，此时应联合应用多种全T细胞标记（CD2，CD3，CD5，CD7）以确诊ALCL；③在确定ALCL的细胞谱系时，应联合检测CD2、CD3、CD5、CD7这几种全T细胞标记，仅一种或两种T抗原丢失并不足以确定null-细胞表型。此外，瘤细胞可表达细胞毒性分子Gram-B和TiA-1。另有1例报道颅内原发性ALCL瘤细胞可表达EBER[8]，但George DH[15]及我们报道的病例均未发现EBV膜潜伏蛋白（LMP-1）和EBER的表达。

表1 文献报道的中枢神经系统原发性ALCL的临床资料

表2 颅内原发性ALCL的病理组织学和免疫表型特征

3.3 鉴别诊断：颅内原发性ALCL主要需要与以下肿瘤相鉴别：①恶性胶质瘤:胶质母细胞瘤由于细胞弥漫排列、具有明显的异型性、出现肿瘤性坏死等可能与颅内原发性ALCL混淆，但胶质母细胞瘤一般不出现血管袖套样的排列方式，或多或少具有胶质纤维的背景，也不出现ALCL的标志性细胞，其常见的栅栏状坏死以及微血管内皮细胞增生也不同于颅内原发性ALCL，免疫表型更是容易区分；②髓母细胞瘤或幕上PNET：原发于小脑的ALCL必须与髓母细胞瘤鉴别，幕上的ALCL同样需要与PNET鉴别。髓母细胞瘤和PNET常见于儿童，瘤细胞排列成菊形团样结构，表达Syn、NSE等神经内分泌标记可资鉴别；③生殖细胞肿瘤：本例瘤细胞胞质透明，尤其需要与生殖细胞肿瘤鉴别，颅内生殖细胞肿瘤好发于年轻人，大多数位于中线结构，瘤细胞，呈结节状排列，不出现血管中心性或破坏性生长，瘤细胞胞质透明，PAS染色阳性，且表达PLAP；④转移性癌或恶黑：转移性癌或恶黑形态多样，可能与ALCL混淆，尤其是中老年患者。但结合临床病史以及免疫表型不难鉴别。⑤其他原发或继发性淋巴瘤：主要需与颅内原发的弥漫大B细胞淋巴瘤鉴别，二者在临床表现、影像学改变、肿瘤细胞排列方式以及瘤细胞大小形态等方面具有诸多共同点，寻找ALCL的标志性细胞可提供一定诊断线索，免疫表型是鉴别的关键所在。

3.4 治疗及预后：颅内原发性ALCL的治疗以手术完整切除为主，术后辅以放化疗。整体上颅内原发性ALCL较之其他类型的PCNSL侵袭性更高，临床进程快，预后较差[17]。已报道的16例（含本例）颅内原发性ALCL患者中，9例（56.2%）在术后数月内死亡，其中有6例（37.5%）死于术后3个月内。由于总体病例数较少，影响预后的因素目前尚难以明确，可能与患者年龄、病灶数目、肿瘤亚型、是否坏死以及ALK-1的表达状况等因素有关。

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Primary Anaplastic Large Cell Lymphoma of the Central Nervous System: A Case Report and Review of literature

LIU Zhi1, HE Jun1, REN Qi-fu1, QIU Xue-song1, XIAO Hua-liang2*
(1 Yubei District People's Hospital of Chongqing City, Chongqing 401120, China; 2 Affiliated Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400042, China)

ObjectiveTo explore the clinicopathologic characteristics of primary anaplastic large cell lymphoma of the central nervous system.MethodsThe clinical manifestations, imageology, histopathological features, immunophenotype and the result of in situ hybridization for EBV-encoded RNA(EBER) were analyzed in one case of primary anaplastic large cell lymphoma occurring at the left parietal lobe, with review of the literatures.ResultsThe patient was a 34 year-old man. CT and MRI examination showed multiple irregular masses with obvious nodular enhancing signal in left parietal lobe surrounded by edematous brain tissue. Histologically, the tumor was mainly composed of medium-sized clear cells with obvious heteromorphism. A few of ‘hallmark’’tumor cells exhibited horseshoe-shaped or reniform nuclei. The neoplastic cells arranged diffusely, focally aggregated around the vascular wall forming a nodular or perivascular distribution pattern. No necrosis and haemorrhage was noticed. Immunohistochemically, the tumor cells were diffusely positive for LCA,CD43, CD3, CD5, CD30, ALK-1, Gram-B and TiA-1, and focally positive for EMA, but negative for CD20, Pax-5, CD2, CD7, CD68, CKpan, GFAP and PLAP. EBER in situ hybridization was also negative. The Ki-67 positive rate was 40%.ConclusionsPrimary ALCL of the CNS is a very rare tumor, which is characrized by rapid progression, high aggressiveness and poor prognosis clinically, as well as “hallmark” cells and vascular invasive growth pattern histologically. The immunohistochemical findings may be helpful for differentiation.

Brain tumor; Lymphoma; Clinical pathology; Immunohistochemistry

R739.41

B

1671-8194（2015）07-0020-04

*通讯作者