大数据时代出生队列研究的新趋势

大数据时代出生队列研究的新趋势*

董文斌雷小平

(四川医科大学附属医院新生儿科， 四川 泸州 646000)

【摘要】出生队列研究通过从孕期或出生开始，长期随访收集疾病相关暴露因素、疾病结局及可能的混杂因素，分析不良暴露因素与疾病之间的联系，是病因学研究的最重要手段之一。根据研究实施的特点，历史性、前瞻性和双向性出生队列研究，结合当前我国出生队列研究的现状，着眼于医学大数据时代临床研究的新趋势。本文回顾了全球范围内已有出生队列的研究现状，重点介绍了部分经典出生队列研究并做一述评，力图为我国临床病因学研究提供新的视角和思维，以促进大数据时代我国出生队列的研究。

【关键词】出生队列研究； 大数据； 病因学

【中图分类号】R 195.4【文献标志码】A

基金项目:国家自然科学基金(81401280)

收稿日期：( 2015-01-19; 编辑： 张文秀)

The new trends of birth cohort study in big data eraDONG Wenbin,LEI Xiaoping

(DepartmentofNeonatology,TheAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China)

Abstract【】Birth Cohort study followed-up subjects and collected the exposures, outcomes and confounders from pregnancy or after delivery. It could confirm the associations between the exposures and diseases by controlling the confounders and was one of the most important methods in etiology researches. According to the characteristics of the study, birth cohort studies could be divided into historical study, prospective study and ambispective study. The present article overviewed the existed birth cohort studies on the global scale and mainly described some typical birth cohort studies. Furthermore, for considering the current status of birth cohort study in China, we focused on the new trends of the clinical researches in the big data era and tried to provide new perspectives for the clinical etiology studies in our country.

【Key words】Birth cohort study; Big data; Etiology

执行编委简介：董文斌，教授，硕士研究生导师，现任四川医科大学附属医院新生儿科主任兼儿科副主任、儿科教研室副主任，护理学院副院长。担任中华医学会儿科学分会新生儿学组委员，中国医师协会新生儿医师分会委员和呼吸专业委员会委员，四川省医学会围产医学专业委员会副主任委员，四川省医学会儿科专委会新生儿学组副组长，四川省医学会儿科专委会常委，四川省卫生厅学术技术带头人，四川省卫生专业高级技术资格评审专家库成员，四川省医疗事故鉴定专家库成员，四川省、浙江省科技厅和重庆市科技局课题评审专家，泸州市医学会新生儿专业委员会主任委员，泸州市伤残儿童鉴定组专家，泸州市医疗事故鉴定专家库成员，《中国当代儿科杂志》《西部医学》《泸州医学院学报》等杂志编委。所带领的团队在新生儿窒息复苏及窒息后多器官障碍综合症的诊治、新生儿感染性疾病的病原体监测、治疗，新生儿黄疸的诊治、早产儿的监护及并发症的处理、危重新生儿院前急救等方面均处于国内领先水平。完成了四川省首例联体婴儿分离术的术前医疗护理工作。率先在省内开展表面活性物质治疗新生儿肺透明膜病和亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病，率先在川南地区开展换血疗法治疗新生儿高胆红素血症、高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭、PICC和早产儿十二指肠等新技术。 研究方向：新生儿疾病的基础和临床，新生儿重症监护。承担国家自然科学基金、中华儿科基金、四川省杰出青年基金等科研课题15项，获省市科技进步奖6项次。发表学术论文120余篇, 其中，中文核心期刊50余篇，Medline 收录30余篇，SCI收录4篇。作为主编、编委编写医学专著15部。培养硕士研究生30余人。

成年期疾病的胎儿起源假说(developmental origins of health and disease, DOHaD)认为，遗传和环境因素对受精卵、胚胎胎儿发育、出生以后整个生命周期的生长发育、代谢和疾病均会产生影响[1]。我国医学研究存在重视微观实验研究而轻宏观流行病学研究的问题，因此对于转型期疾病谱的宏观变化缺乏较为全面的整体认识。随着大数据时代的来临，医学研究人员需要改变只重微观实验研究的思维和视野，引入大数据的概念进行宏观的临床研究。通过大规模、前瞻性的纵向队列研究，特别是出生队列研究(birth cohort)，对足够大样本的人群进行从孕期甚至孕前开始的跟踪随访，从疾病发生前开始系统的、连续的收集生物样本和流行病学数据，揭示疾病发生、发展过程内在的规律。本文就全球范围内出生队列的研究历史及现状做一述评，为我国相关领域研究提供新的视角和思维，以促进大数据时代我国出现队列的研究。

1定义

出生队列，即指某段时期出生的部分人群；以此人群为研究对象，从胎儿期开始观察直到新生儿期、儿童期、成年甚至老年期，定期收集其生长发育、健康及不良暴露因素等相关数据，这种长期的前瞻性研究即出生队列研究。出生队列研究能够较准确的收集疾病发生的相关暴露因素(exposure)和混杂因素(confounder)，观察结局(outcome)的发生，揭示暴露因素和疾病间的因果关系，被广泛用于探讨遗传及环境因素在疾病发生中的作用。

2出生队列分类

出生队列可根据其入组时间及研究方向性分为历史性、前瞻性和双向性出生队列三类。

2.1历史性出生队列研究(historical birth cohort study)就是以现有的人群为研究对象，回溯过去收集出生及以后的相关资料来探寻现有疾病的相关影响因素。研究性质上相当于从出生开始的前瞻性研究的随访，但实际做的是在现在调查过去的既成事实，这时暴露与结局均已成事实，是一种由“果”探“因”的研究方法[2]。

历史性出生队列研究具有节约成本的优点，可以确定所关注结局与暴露因素的联系，为前瞻性研究提供线索；但是由于受到研究方法的限制，其缺点也较明显：①对研究的暴露和混杂因素收集可能不完全。②不能获得历史观察期内的生物样本，如组织、血液等。③受信息来源限制，该研究不具有普遍开展可行性，如我国很难获取历史出生登记信息。上世纪80年代起，历史性队列研究率先在北欧等出生和保健登记信息系统完善的国家开展起来[3]。虽然历史性队列研究具有不可避免的缺陷，但是对探寻生命早期的环境及营养状况对成年期疾病的影响上产生了巨大的作用，并为前瞻性队列研究(prospective birth cohort study)的广泛开展提供了理论基础。

2.2前瞻性出生队列研究前瞻性出生队列研究是当前出生队列研究的主要方式，其研究对象的分组是根据研究对象入组时的暴露状况而定的，此时研究的结果还没有出现，需要前瞻性观察一段时间才能得到。在历史性出生队列开展的同时，流行病学家甚至部分临床医生已经注意到前瞻性队列研究的重要性，全球各地纷纷出现以探寻疾病病因为主的各种出生队列[5-7]。前瞻性出生队列研究的优点是研究者可以直接获取关于暴露和结局的第一手资料，偏倚较小，结果可信，是一种由“因”到“果”的研究方法，可以推断暴露和结局间的因果关系；缺点是需观察的人群样本量大(特别是在研究发病率较低的疾病中)，观察时间长、花费大，因而影响其可行性。由于前瞻性出生队列研究对病因学研究的巨大价值，二战以来尤其是近年来全球涌现出越来越多的前瞻性出生队列[8-29]。

2.3双向性队列研究(ambispective cohort study)双向性队列研究指研究对象入组于出生后，研究工作回顾至出生时，按出生时暴露因素分组，然后从入组开始随访至发病或死亡。特点是根据历史档案确定暴露与否，根据将来的情况确定结局，故这种设计又叫混合性队列研究。该方法不但具有历史性队列研究的优点，还弥补了其不足。大多数历史性队列研究的研究者都在后期对研究对象进行了跟踪随访，故最后实际为双向性出生队列研究[3,30]。

3国内外出生队列研究历史及现状

出生队列研究最早可追溯到 1911～1948年英格兰赫特福德出生登记[8]，到20世纪90年代，将这些信息录入计算机并与英国国家医疗健康登记中心的死因别信息相关联，发现低出生体重(low birth weight, LBW)死于心血管疾病风险增加[31]。此后以该登记信息为基础，分别随访1911～1930和1931～1939两个时段出生的人群并构建了两个出生队列，即赫特福德出生队列(Hertfordshire Cohort Study)[3]。在这两个队列基础上，发现LBW和婴儿期发育迟缓与成年期冠心病、2型糖尿病等慢性疾病的联系[31]，并以此为基础提出了DoHaD假说[32]。DoHaD学术的提出以后，全球范围内的出生队列研究得以蓬勃发展。主要集中在发达美国等国家[33-35].

在发展中国家由于出生登记系统的不足，基本没有开展历史性出生对列研究。在前瞻性出生队列研究上发展中国家虽然落后于发到国家，但是由于在社会环境因素上与发达国家有巨大差距，发展中国家积极利用自身的优势开展出生队列研究并发挥了不可替代的巨大作用。

我国出生队列发展不仅相对发达国家晚，比巴西等发展中国家也明显落后。近年来我国较为成功的出生队列是中国安徽出生缺陷与儿童发育队列研究(China Anhui Birth Defects and Child Development Cohort Study，C-ABC)，该研究通过建立大型孕产妇和新婚夫妇队列，动态观察主要出生缺陷发生情况，评价孕前和孕期环境因素暴露与出生缺陷发生的病因关联[46]。目前正在进行志愿者招募阶段的另一项大型出生队列研究为上海优生儿童队列(Shanghai Birth Cohort)，该研究是世界卫生组织全球出生队列研究的一部分，计划在上海市10家医院开展以从孕前及孕早期妇女为对象的出生队列，对其孕前、孕早、中、晚期妇女及其分娩的儿童进行长期的随访，建立人群母子生物样品库，运用流行病学研究方法，探讨理化环境和社会环境对胎儿、儿童的影响，从而验证胎儿期和儿童期疾病的病因假设。此外，目前我国还有在 1993～1996年由北京大学主持开展开展“增补叶酸出生队列”、1997 年香港大学开展的97儿童(Children of 1997)出生队列[23]、2010 年广州市妇幼保健院开始开展的广州市出生队列研究(Born in Guangzhou Cohort Study)等少数几项前瞻性出生队列。

4大数据时代出生队列研究的方向

近年来，大数据的分析及其应用对医学研究产生了深远的影响。大型出生队列研究产生的数据种类多、数量大，具备大数据的特征。

4.1大数据将促进队列研究间的更广泛合作目前虽然单一队列的研究规模也达到了10万样本量，但是在研究发病率低的疾病时仍需要更大的样本量。巨额的人力、财力及时间的耗费使得以单一出生队列来研究少见病病因不具有可行性。随着大数据时代的来临，数据分析能力及手段不断进步，相同背景的队列间合作已经成为研究的趋势。目前已有较为成功的国际出生队列合作典范，为巴西、危地马拉、印度、菲律宾和南非5国间开展的国际合作研究[36]；21世纪国际胎儿和新生儿生长研究协作(the International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century, INTERGROWTH-21st Project)是另一项由中国、巴西、肯尼亚、美国、英国、意大利和阿曼7国协作的、包括多种族的人群基础的出生队列。该研究采用统一的研究方案和孕期超声测量技术，着重关注孕早期到婴儿期的营养、生长等[37]；欧盟内部也有数个成功的关注环境暴露因数与儿童疾病的出生队列合作案例[38-40]。在这种趋势下，为避免各自为阵造成的资源浪费，WHO倡议目前目前正在筹备及已经开始的出生队列研究采用相似的研究设计，构建WHO框架下的全球出生队列65。

4.2大数据时代的出生队列研究将转变为公共研究平台出生队列研究作为调查性研究，能够较为准确的描述疾病发生、发展及结局的自然演进过程，因此其研究结果具有更好的外推性。最初的出生队列研究大多关注某一个暴露因素与结局之间的联系，具有特定的研究目的。随着大量出生队列研究的开展，由于病因学的复杂性及疾病的相关性，发现同一个暴露因素可能和多个研究结局相关，同一个研究结局也可以有多个危险因素的暴露。至今，出生队列的角色开始转换为一个研究平台，同时收集尽可能多的暴露因素和结局变量，为各种疾病病因学研究提供线索。当前临床研究的另一个趋势是主张研究数据的共享，共同促进医学研究的成果转化。如前述的开展与半个世纪前的CPP之所以近年来还有高质量文章发表，其原因之一是研究的组织者已将该数据库整理并免费公开，供感兴趣的研究者使用[15]。

4.3大数据时代促进出生队列研究与其他公共平台数据的结合随着大数据分析和整合手段的发展，出生队列的研究领域将进一步扩大，对疾病的病因学研究将更完善。如研究气候对疾病的影响是目前公共卫生领域的热点，但是气候变化是一个缓慢的过程，单独做一项有关气候变化对疾病发生的前瞻性研究可行性较差。而气象记录在全球各地几乎都有相关数据可以查阅，将相关的气象数据和同期开展的出生队列研究数据库整合将能很好的回答相关问题。

5小结与展望

出生队列研究是一种探索疾病病因学的研究，目前受到流行病学和临床研究领域研究者的同时关注和认可。我国的出生队列研究正处于起步阶段，与发达国家甚至部分发展中国家还有较大差距。我国西部地区医疗卫生条件及社会经济发展具有转型期社会的特征，且没有开展规范的出生队列研究。因此，在我国西部欠发达地区开展一项前瞻性出生队列研究，对探讨转型期社会条件下围产期不良因素暴露对儿童及成年期疾病的影响将大有裨益，可为制定相关卫生政策提供决策依据。

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