注射级盐酸氨溴索的制备工艺研究

·制剂研究·

注射级盐酸氨溴索的制备工艺研究

张伟锋，孟红卫

(河北常山生化药业股份有限公司，河北 石家庄 050800)

摘要：目的制备注射级盐酸氨溴索。方法用甲醇和乙醇的混合溶剂可把盐酸氨溴索从口服级精制为注射级。结果产品能够达到注射级的要求，收率85%以上。结论该工艺适合工业化生产。

关键词：盐酸氨溴索；注射级；制备

作者简介：张伟锋，男，研究方向：药物研发，E-mail：pdzwf@sohu.com

中图分类号：R944.1+1文献标识码：A

Preparation process study of Ambroxol Hydrochloride for Injection

ZHANGWei-feng，MENGHong-wei

(HebeiChangshanBiochemicalPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shijiazhuang050800,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Ambroxol Hydrochloride for Injection.MethodsAmbroxol hydrochloride can be refined from oral to injection with a mixed solvent of methanol and ethanol.ResultsThe product can meet the requirements of injection grade,and the total yield was above 85%.ConclusionThe process was suitable for industrial production.

Key words:Ambroxol hydrochloride;Injection grade;Preparation

盐酸氨溴索是一种祛痰镇咳药[1]，不仅能溶解黏液，还具有抗氧化、抑制炎性介质、促进肺表面物质的合成与其他药物协同等诸多作用，对肺部疾病有一定预防和治疗的作用[2～5]。注射级盐酸氨溴索的相关文献报道甚少，《中国药典》2010年版中只有口服级盐酸氨溴索的质量标准[6]，这给盐酸氨溴索注射制剂的研发和生产带来了很多麻烦。梅开忠[7]用乙醇和水的混合溶剂对盐酸氨溴索进行精制，由于水在干燥过程中不易被完全去除，产品中易残留水分，所以在贮存中易发生降解，对用药安全产生极大隐患。

我们根据盐酸氨溴索的理化性质，用甲醇和乙醇的混合溶剂作为精制溶剂，得到了一条制备注射级盐酸氨溴索的新方法，此法成本低廉，产品容易被干燥、纯度高，且质量更加稳定。

1试验部分

1.1仪器与试剂Waters e2695型高效液相色谱仪；JJ-1精密电动搅拌器；2ZX-2型旋片式真空泵；YB-3型澄明度检测仪；Haaked8循环制冷装置；RE-52A旋转蒸发仪；数显恒温水浴锅。盐酸氨溴索原料药(石药集团，批号：09046019)；盐酸氨溴索对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100599-200502)；盐酸氨溴索杂质B对照品(LGC公司，批号：05.04.08.06)、盐酸氨溴索杂质E对照品(LGC公司，批号：05.03.09.03)；767型针剂药用炭；甲醇、乙醇为分析纯。

1.2试验方法取盐酸氨溴索适量，加一定量甲醇，加热搅拌至全溶，加入一定量药用炭，搅拌一段时间后趁热滤过，滤液浓缩后趁热慢慢倒入一定量的乙醇中，保持一定温度搅拌结晶一段时间后过滤，真空干燥即得产品。

2结果与讨论

2.1溶解温度、溶剂用量的影响取盐酸氨溴索5 g，考察不同温度、不同甲醇用量中的溶解情况。充分搅拌后过滤，将未能溶解的盐酸氨溴索烘干称重，结果见表1。从表1可知，选择55 ℃、甲醇用量为13倍量体积较合适。

另外，根据盐酸氨溴索在甲醇中溶解，水中略溶，乙醇中微溶的特性，选用甲醇和乙醇的混合溶剂作为精制溶剂。其中乙醇的用量定为15倍量体积，因为通过试验发现，在此配比下，盐酸氨溴索较易全溶，并且杂质去除的较为彻底。

表1　溶解情况考察

2.2药用炭用量的影响将5 g盐酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加热至55 ℃溶解，加不同量的活性炭， 55 ℃搅拌20 min，趁热过滤，滤液浓缩至30 mL，趁热慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃搅拌结晶4 h，过滤，真空干燥，结果见表2。

表2　药用炭用量的影响

由表2可知，药用炭加入3%、5%时，产品的杂质、含量没有明显区别，且细菌内毒素检验均能符合规定，考虑成本及工艺可行性，确定采用3%药用炭用量。

2.3脱炭时间的影响将5 g盐酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加热至55 ℃溶解，加入0.15 g药用炭，55 ℃下搅拌不同时间，趁热过滤，滤液浓缩至30 mL，趁热慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃搅拌结晶4 h，过滤，真空干燥，结果见表3。

表3　脱炭时间的影响

由表3可知，不同的脱炭时间，细菌内毒素均符合规定，但20 min和30 min产品的杂质情况无明显区别，故确定脱炭时间为20 min。

2.4析晶温度的影响将5 g盐酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加热至55 ℃溶解，加入0.15 g药用炭，55 ℃搅拌20 min，趁热过滤，滤液浓缩至30 mL，趁热慢慢倒入75 mL乙醇中，在不同温度下搅拌结晶4 h，过滤，真空干燥，结果见表4。

表4　析晶温度的影响

由表4可知，在3种析晶温度下，产品的杂质、含量没有明显区别，但收率差别较大，综合考虑收率、生产成本及操作简便性，确定析晶温度为0～10 ℃。

2.5析晶时间的影响将5 g盐酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加热至55 ℃溶解，加入0.15 g药用炭，55 ℃搅拌20 min，趁热过滤，滤液浓缩至30 mL，趁热慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃下搅拌析晶不同时间，过滤，真空干燥，结果见表5。

析晶时间主要影响产品的收率，由表5可知， 析晶4 h后产品的收率基本不再变化，所以确定析晶时间为4 h。

表5　析晶时间的影响

2.6最佳工艺条件验证试验将2 kg盐酸氨溴索加入26 L 甲醇中，加热至55 ℃溶解，加入60 g活性炭，55 ℃搅拌20 min，趁热过滤，滤液浓缩至12 L，趁热慢慢倒入30 L乙醇中，0～10 ℃搅拌析晶4 h，过滤，真空干燥。连续进行了3批工艺验证，每批产品的检测结果见表6，从表中可知，每批产品的各项指标均符合注射级盐酸氨溴索的要求，说明在上述条件下制备注射级盐酸氨溴索的工艺是可行的。

3结论

用甲醇和乙醇的混合溶剂对盐酸氨溴索进行精制，得到的产品能够达到注射级的各项要求[8]。考察了溶解温度、溶剂用量、活性炭用量、脱碳时间、析晶温度、析晶时间等各个影响因素，其中药用炭用量和脱碳时间对细菌内毒素影响比较大，析晶温度对杂质和收率有显著影响，析晶时间对收率有影响。

表6　3批工艺验证产品的检测结果

较理想的制备工艺为：将盐酸氨溴索加入13倍量体积的甲醇中，加热至55 ℃溶解，加入3%药用炭，55 ℃搅拌20 min，趁热过滤，滤液浓缩后趁热慢慢倒入15倍量体积的乙醇中，0～10 ℃下搅拌析晶4 h，过滤，真空干燥。产品纯度可达99.9%，总收率可达85%以上，工艺操作简便，适合工业化生产。

参考文献：

[1]杨世杰,王怀良.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2001:395-396.

[2]李海东,刘国祥.沐舒坦药理作用机制[J].中华医学丛刊,2004,4(10):34-36.

[3]罗思红.盐酸氨溴索治疗呼吸系统疾病的临床监测[J].齐鲁药事,2007,26(5):289-291.

[4]李为春.盐酸氨溴索注射液治疗慢性阻塞性肺病疗效观察[J].临床肺科杂志,2008,13(11):1486-1487.

[5]高芬.盐酸氨溴索联合头孢唑肟钠治疗中老年人下呼吸道感染38例临床分析[J].临床合理用药,2015,8(5):61-62.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:765-766.

[7]梅开忠.注射级盐酸氨溴索的精制方法和产品及其注射液：中国,102153482A[P].2011-8-17.

[8]国家食品药品监督管理局.化学药品注射剂基本技术要求(试行)[S].国食药监注[2008]7号,2008.