β受体阻滞剂对脓毒性心肌损伤保护作用的研究进展

徐前程 查磊 陈尚华 刘小彬 ★

β受体阻滞剂对脓毒性心肌损伤保护作用的研究进展

徐前程 查磊 陈尚华 刘小彬 ★

感染引起的全身炎症反应是一种多系统疾病，当病原体侵入宿主导致全身性感染后，炎症等防御机制被激活，部分患者随着时间的推移可完全清除病原微生物，不留后遗症，但部分患者因持续存在的全身炎症反应综合征（SIRS）导致多器官功能障碍综合征MODS的产生［1］。

1　 脓毒症特点

早期脓毒症的特点是儿茶酚胺水平的持续升高，主要源自自主神经系统，胃肠道、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞［2］，代偿性的增加各脏器的灌注，但也因此增加心肌能量需求。随着脓毒症的进展能量的供应不足，自适应机制激活，细胞减少能量需求，得以在休眠状态下生存，随着感染的控制，心肌细胞收缩功能重新恢复，通常发生在 7～10d后［3］。

2　 脓毒症引起心功能不全的临床证据

心功能不全是被公认为脓毒症患者器官衰竭的表现之一，据统计在脓毒性休克患者中60%出现感染相关性心功能不全（SIMD），主要是以射血分数改变为主要表现的左心室功能抑制，在疾病的早期阶段，心脏超声检查示LVEF＞ 55%提示为脓毒症［4］。通常所说的感染性休克为高排低阻型，心输出量明显增加，对于这种情况是否存在心肌抑制，答案是否定的，因持续的内源性和药理作用下肾上腺素刺激心脏强烈收缩导致心输出量增加，在实验室条件下，可观察到收缩力的减弱，例如在培养的心肌细胞和体外模型的离体心脏灌流中［5］。研究显示脓毒症患者存在舒张功能障碍。Landsberg等［6］报道262例严重感染和感染性休克患者的超声心动图表现，再次发现非幸存者可见LV舒张末期容积和SVI降低。

3　 SIMD发生的可能机制

3.1 儿茶酚胺分泌过度刺激 SIMD的发病机制已广泛研究［2］，其机制是由于在心肌细胞水平上肾上腺素受体下调和受体后信号通路抑制导致对肾上腺素反应的减弱［7］，Shao等［8］亦研究发现，儿茶酚胺过度释放可通过β2-Gi通路，导致心肌运动功能低下。

3.2 钙离子的转运障碍 脓毒症引起的心肌功能障碍的另一机制是通过改变细胞内钙离子转运，脓毒症模型显示可降低ryanodine受体（RYR）密度和活性，改变肌浆网钙再摄取［9］。此外，胞质内较高的钙离子浓度可激活钙依赖性蛋白激酶类，可引起细胞膜通透性增大，肌纤维蛋白的裂解，最终表现为心脏功能障碍。虽然钙离子浓度超标，但脓毒症时仍伴有钙离子敏感性下降，可发现磷酸化水平缺失［10］。

3.3 基因的改变 严重的感染导致心肌细胞遗传编码的改变，感染6h后使用液体复苏的腹膜炎大鼠模型，确定527个转录基因的显著下调或上调。 Dos Santos等［11］证明有iNOS的依赖性胎儿亚型收缩蛋白等相关蛋白基因的表达。

3.4 线粒体损伤 脓毒症心肌线粒体功能受损，出现呼吸功能紊乱，主要表现为呼吸链中多个复合体活性降低，使有氧代谢率明显下降，最终导致ATP合成降低，心肌细胞等全身细胞的功能障碍。Piquereau等［12］研究发现，脓毒症时可通过启动受损线粒体某些基因（PARK2、BNIP3L和BNIP3），通过这些基因编码的蛋白参与自噬机制。

4　 β受体阻滞剂的保护作用

从上述的心肌细胞自适应及防护机制来看，目前的治疗准则必须受到挑战，应提出新的治疗方法，外源性使用β受体激动剂刺激心脏对多器官功能障碍患者可能是不适合的，事实上，使用多巴酚丁胺提高氧输送至正常值以上通常是无益的，可能更加有害，研究显示适当的镇痛和镇静治疗可以最大化的减少外源性刺激导致肾上腺素能的释放，从而避免加重心脏负担［13］。

Berk等［14］评价β受体阻滞剂对犬脓毒症模型的影响，研究显示非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔可显著提高犬的生存率，甚至当内毒素注射开始后60min再使用普萘洛尔也可阻止第二阶段低血压出现的时间及血压下降的幅度，从而减少液体的要求，且动脉血氧分压在普萘洛尔组更好，病理切片评分显示在此组动物的肺损伤评分亦较轻。而Schmitz等［15］在小鼠盲肠结扎穿孔模型中显示负面结果，在这项研究中，使用β受体阻滞剂治疗是在手术开始时使用，此时有可能损害复苏初期阶段，另一种解释是非选择性的β受体阻滞剂抑制β2受体，此受体被认为是有心脏保护作用的，从而产生有害的结果。

Shao等［8］选择β1受体阻滞剂艾司洛尔用于脓毒症大鼠模型，研究发现艾司洛尔组大鼠心率、血压和TNF水平较对照组明显降低，动脉血乳酸水平并未增加，24h后，心率维持在较低的水平，心脏舒张期明显延长，每搏量增加，氧利用效率增加，在单独的免疫组织化学实验，作者发现脓毒症动物β1受体密度显著减少，使用β1受体阻滞剂可钝化这种反应并增加受体的数量。可以得出结论是在体外实验中β受体阻滞剂可以下调肾上腺素能通路，保护心脏功能。 Hagiwara等［16］使用一高选择性、超短半衰期β1受体阻滞剂兰地洛尔处理LPS诱导的脓毒症小鼠模型，使用体外灌注技术评价心脏功能，研究组较对照组显示出良好的收缩与舒张功能，尸检结果亦显示，研究组肺损伤评分较对照组亦明显减轻。

5　 展望

目前标准建议提高脓毒症休克患者外周组织氧输送，给予液体复苏、血管加压素、α1肾上腺素能受体激动剂可恢复脓毒症的早期器官灌注，但相同的治疗方案对后期可能是有害的。减少内源性和外源性肾上腺素的刺激，对于危重患者的管理是合理的，特别是在急性和慢性疾病间过渡至关重要，β受体阻滞剂在这方面治疗被认为是一个有价值的选择，然而，在脓毒症的患者使用受体阻滞剂成为临床常规治疗前，还需进一步研究。

1 Rudiger A， Stotz M， Singer M. Cellular processes in sepsis.Swiss Med Wkly，2008， 138：629～634.

2 Jones A E， Craddock P A， Tayal V S， et al. Diagnostic accuracy of left ventricular function for identifying sepsis among emergency department patients with nontraumatic symptomatic undifferentiated hypotension. Shock， 2005， 24（6）： 513～517.

3 Cariou A， Pinsky M R， Monchi M， et al. Is myocardial adrenergic responsiveness depressed in human septic shock？ Intensive care medicine， 2008， 34（5）： 917～922.

4 Vieillard-Baron A， Caille V， Charron C， et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Critical care medicine，2008， 36（6）： 1701～1706.

5 Suzuki T， Morisaki H， Serita R， et al. Infusion of the β-adrenergic blocker esmolol attenuates myocardial dysfunction in septic rats. Critical care medicine， 2005， 33（10）： 2294～2301.

6 Landesberg G， Gilon D， Meroz Y， et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. European heart journal， 2012，33（7）： 895～903.

7 Callahan L A， Supinski G S. Downregulation of diaphragm electron transport chain and glycolytic enzyme gene expression in sepsis. Journal of Applied Physiology， 2005， 99（3）： 1120～1126.

8 Shao Y， Redfors B， Täng M S， et al. Novel rat model reveals important roles of β-adrenoreceptors in stress-induced cardiomyopathy. International journal of cardiology， 2013， 168（3）： 1943～1950.

9 Cohen R I， Wilson D， Liu S F. Nitric oxide modifies the sarcoplasmic reticular calcium release channel in endotoxemia by both guanosine-3'，5'（cyclic） phosphate-dependent and independent pathways. Critical care medicine， 2006， 34（1）： 173～181.

10 Flynn A， Mani B C， Mather P J. Sepsis-induced cardiomyopathy： a review of pathophysiologic mechanisms. Heart failure reviews， 2010，15（6）： 605～611.

11 dos Santos C C， Gattas D J， Tsoporis J N， et al. Sepsis-induced myocardial depression is associated with transcriptional changes in energy metabolism and contractile related genes： A physiological and gene expression-based approach. Critical care medicine， 2010， 38（3）： 894～902.

12 Piquereau J， Godin R， Deschênes S， et al. Protective role of PARK2/ Parkin in sepsis-induced cardiac contractile and mitochondrial dysfunction. autophagy， 2013， 9（11）： 1837～1851.

13 Dünser M W， Hasibeder W R. Sympathetic overstimulation during critical illness： adverse effects of adrenergic stress. Journal of intensive care medicine， 2009， 24（5）： 293～316.

14 Berk J L， Hagen J F， Beyer W H， et al. The treatment of endotoxin shock by beta adrenergic blockade. Annals of surgery， 1969， 169（1）： 74.

15 Schmitz D， Wilsenack K， Lendemanns S， et al. β-Adrenergic blockade during systemic inflammation： impact on cellular immune functions and survival in a murine model of sepsis. Resuscitation， 2007， 72（2）： 286～294.

16 Hagiwara S， Iwasaka H， Maeda H， et al. Landiolol， an ultrashort-acting β1-adrenoceptor antagonist， has protective effects in an LPS-induced systemic inflammation model. Shock， 2009， 31（5）： 515～520.

17 Schmittinger C A， Dünser M W， Haller M， et al. Combined milrinone and enteral metoprolol therapy in patients with septic myocardial depression. Critical Care， 2008， 12（4）： R99.

18 Galbois A， Das V， Thabut D， et al. Beta-blockers have no effect on outcomes in patients with cirrhosis and severe infections. Hepatology，2011， 53（4）： 1412～1413.

19 Christensen S， Johansen M B， Tønnesen E， et al. Preadmission betablocker use and 30-day mortality among patients in intensive care： a cohort study. Crit Care， 2011， 15（2）： R87.

20 Macchia A， Romero M， Comignani P D， et al. Previous prescription of β-blockers is associated with reduced mortality among patients hospitalized in intensive care units for sepsis. Critical care medicine，2012， 40（10）： 2768～2772.

21 Morelli A， Ertmer C， Westphal M， et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock： a randomized clinical trial. JAMA， 2013， 310（16）： 1683～1691.

241000 皖南医学院附属芜湖市第二人民医院
*

相对于动物实验显示出的良好前景，β受体阻滞剂在脓毒性休克患者临床治疗中仍然存在不一致的结果。Schmittinger等［17］治疗脓毒性休克患者，使用液体复苏（去甲肾上腺素、米力农），出现休克后＜48h美托洛尔通过肠内的途径添加，目标心率65-95次/min，研究发现SV有所增加，CI较稳定，血压有所上升，血管活性药物需求下降，然而，有部分患者去甲肾上腺素及米力农剂量有所增加。Galbois等［18］回顾分析68例因严重脓毒症或脓毒症休克收住ICU的肝硬化患者，分为使用β受体阻滞剂组（n=42） 和对照组（n=26），两组患者6个月的总体病死率无差异，但在转出ICU的患者中，使用β受体阻滞剂组6个月内病死率更高。

Christensen等［19］采用队列研究，统计1999年至2005年期间的8087例年龄＞45岁的成人患者，入ICU前长期服用β受体阻滞剂（＞125d），采用逻辑回归统计分析入ICU后30d的病死率明显低于对照组（OR 0.74，95% CI0.63～0.87，P＜0.05），提示入ICU前使用β受体阻滞剂可以减少病死率。另一项研究是由Macchia A等［20］回顾分析2003年至2008年意大利ICU 9465例被诊断为脓毒症的成年患者（年龄＞40岁），发现长期使用β受体阻滞剂组会使病死率下降［（188/1061，17.7%）vs（1857/8404，22.1%），（P＜0.05）］。

由Morelli A等［21］主导的关于艾司洛尔对快心室率感染性休克患者预后影响的一随机对照研究，艾司洛尔组给予持续泵入艾司洛尔，维持心率在80～94次/min，研究结果显示，艾司洛尔组较对照组明显降低28d病死率（49.4% VS 80.5%，P＜0.01），降低去甲肾上腺素使用量（-0.11 mmol/L VS -0.1mmol/L，P=0.003），增加动脉血乳酸清除率（-0.1mmol/L VS 0.1mmol/L，P=0.007），降低后续液体的需求量（3975ml/24h VS 4425ml/24 h，P＜0.001），增加每搏心脏射血指数（3ml/m2VS 1ml/m2，P=0.02），显示对脓毒性休克患者使用艾司洛尔良好的安全性和实用价值。