两性霉素B治疗恶性血液病合并肺部真菌感染患者62例临床观察

张晓丽 许惠丽

两性霉素B治疗恶性血液病合并肺部真菌感染患者62例临床观察

张晓丽 许惠丽

目的观察两性霉素B治疗恶性血液病合并肺部真菌感染患者的疗效及不良反应。方法62例恶性血液病合并肺部真菌感染患者应用两性霉素B治疗14～60 d,观察疗效及不良反应发生情况。结果患者总有效率为80.6%(50/62),不良反应中低血钾发生率为59.7%(37/62),外周静脉炎发生率为34.5%(20/58),肾功能损伤发生率为16.1%(10/62),肝功能损伤发生率为12.9%(8/62),寒战发热发生率为3.2%(2/62),无一例恶性事件发生。结论两性霉素B治疗恶性血液病合并肺部真菌感染疗效确切、价廉,不良反应患者可以耐受,以低血钾及外周静脉炎为主,肝肾功能损伤发生率低并且与药物剂量相关。

恶性血液病；两性霉素B；肺部真菌感染

恶性血液病患者因化疗后粒细胞缺乏、机体免疫力低下等易合并感染,在广谱抗生素应用后易合并真菌感染,以肺部常见。目前临床上常用的抗真菌药物是氟康唑、两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净等,两性霉素B具有抗真菌谱广、疗效确切、价廉的优点。本文观察了本院2010年8月～2015年11月恶性血液病合并肺部真菌感染应用国产两性霉素B治疗患者62例,观察其疗效及不良反应,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院2010年8月～2015年11月收治的62例住院患者诊断标准符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》,其中初治急性白血病48例,骨髓增生异常综合征-RAEBⅡ6例,非霍奇金淋巴瘤6例,多发性骨髓瘤2例。男36例,女26例,年龄16～72岁,中位年龄54岁。均符合(血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)［1］诊断标准,分为确诊、临床诊断和拟诊3个级别。所有患者均处于化疗后骨髓抑制期,无肝肾功能异常,以发热、咳嗽、咳痰为主要表现,10例出现胸痛、胸闷。患者胸部CT呈多发斑片状或靠近胸膜单个或多个结节状病变,其中5例见晕轮征,2例见新月征。8例痰培养为光滑念珠菌,4例痰培养为克柔念珠菌。8例半乳甘露聚糖(GM)试验阳性,30例1,3-β-D-葡聚糖(G)试验阳性。1例确诊为真菌血症,临床诊断35例,拟诊26例。

1.2 治疗方法 患者均采用国产两性霉素B针,初始剂量为5mg/d,加入5%葡萄糖注射液50ml中避光静脉泵入,持续6 h。用药前给予2.5～5.0mg地塞米松针预防寒战发热,以后两性霉素B增加5～10mg/d,最小量25mg/d,最大量40mg/d,达患者个体最大量后地塞米松针减停。其中＞65岁患者最大量用至30mg/d。若为混合感染的患者联合应用其他抗细菌或及抗病毒药物。口服氯化钾3 g/d预防低血钾症。根据患者呼吸道症状、体温、血常规、胸部CT等综合情况,疗程14～60 d。

1.3 观察指标 每间隔5～7 d复查肝肾功能电解质血糖,隔日或每周至少查2次血常规,10～14 d复查肺部CT,酌情复查血培养、痰培养,记录患者应用期间出现的不良反应。按WHO药物不良反应的程度,Ⅲ～Ⅳ度毒性给予减量或停药。

1.4 疗效判定标准 按照卫计委2004年颁发的抗菌药物临床研究指导原则进行评估。临床疗效分为痊愈、显效、进步和无效。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 有效率 62例患者中24例痊愈、26例显效、进步8例、无效4例。总有效率为80.6%(50/62)。

2.2 不良反应 口服补钾预防低钾的患者在治疗7 d后仍有59.7%患者出现不同程度的低钾血症,最低降至2.1mmol/L,给予静脉补钾后约80.6%患者血钾恢复正常范围,仍有19.4%的低血钾患者在应用两性霉素B过程中,低血钾难以纠正(钾2.7～3.5mmol/L)。停药后99.0%患者血钾均较快恢复至正常水平,1例患者低血钾持续约2个月。8例(12.9%)患者应用国产两性霉素B治疗14 d后出现转氨酶轻度(AST为主)升高,加用保肝药物后肝功能恢复至正常。10例(16.1%)患者在两性霉素B剂量增加至40mg/d后,应用14 d后尿素氮升高(尿素氮最高16.2mmol/L),其中2例患者血肌酐进行性升高(肌酐最高达167 μmol/L),减量至25mg/d后,同时加用碳酸氢钠针碱化尿液治疗,血肌酐均降至正常,尿素氮下降至＜10.0mmol/L。两性霉素B剂量≤30mg/d者未出现肝肾功能损伤。2例(3.2%)患者在用药过程中出现寒战发热,体温在39.0℃左右,在排除其他因素引起的发热后,给予地塞米松增至5mg,体温恢复正常,之后减慢滴速应用未出现寒战发热。4例(6.5%)患者有恶心、食欲下降胃肠道症状,对症治疗后减轻。6例出现上腹部烧灼感、腹胀,考虑与口服补钾药物有关。用药前后比较心电图无异常改变。经外周静脉输液者58例,其中20例(34.5%)患者出现外周静脉炎。8例患者出现血糖升高,停用地塞米松后血糖恢复至用药前水平,考虑与地塞米松应用有关。

3 讨论

恶性血液病由于化疗后粒细胞缺乏、包含糖皮质激素药物方案化疗、静脉置管、广谱抗生素应用、机体免疫力下降等因素,真菌感染发生率高［2］。因真菌感染的临床表现缺乏特异性,真菌培养阳性率较低,肺部影像学不典型,不易早期诊断,另外血液病患者血小板减少或凝血机制异常,行肺部穿刺活检风险大,肺部真菌感染以临床诊断及拟诊为主,患者一旦并发真菌感染,进展迅速,危险程度高,若治疗不及时死亡率较高。Morrell等［3］报道早期抗真菌治疗可极大改善患者预后。临床医师治疗真菌感染以经验为主,有条件者行抢先治疗。两性霉素B对多数深部真菌有良好的抗菌和杀菌作用,是当前治疗深部真菌感染的金标准。它为非白色念珠菌敏感的多烯类抗真菌药物,通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤细胞膜的通透性,导致胞内重要物质外漏,从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长,同时它嵌入细胞膜的脂质双层结构中,改变了膜的结构及膜的流动性以及膜蛋白的位置及功能,发挥杀菌作用［4］。因此应用两性霉素B期间患者易出现低血钾症。两性霉素B起始应用剂量为1～5mg/d,避光,持续6 h,以后逐渐增至0.6～0.7mg/(kg·d),半衰期约为24 h。它最严重的并发症是肾功能不全,但具有剂量依赖性且是可逆的,减少药物用量,增加肾灌注,少量应用利尿剂及碱化尿液,避免同时使用其他肾损害药物,可减少肾功能不全的发生［5］。佟红艳等［6］报道国产两性霉素B与脂质体两性霉素B在疗效与安全性方面无统计学差异。牛晓敏等［7］研究发现两性霉素B维持剂量25～30mg/d临床疗效不低于维持剂量50～60mg/d,不良反应少。仵菲斐等［2］研究报道两性霉素B治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌感染疗效与伊曲康唑相当。

本研究中应用国产两性霉素B治疗肺部真菌感染总有效率为80.6%。低钾血症的发生率高,即使口服补钾预防治疗,仍有59.7%患者出现不同程度的低血钾,少数患者低血钾难以纠正,停药后需监测电解质。患者肝肾功能损伤与两性霉素B剂量有关,在25～30mg/d应用时较安全,减慢滴速可减少寒战发热发生率。因此两性霉素B治疗肺部真菌感染疗效确切,不良反应患者可耐受,以低血钾、外周静脉炎为主,肝肾功能损害轻,其他不良反应少。因患者长期化疗,外周血管易损伤,应用两性霉素B时静脉炎发生率较高,建议患者化疗时中心静脉置管或穿刺置入中心静脉导管输液。与其他抗真菌药物相比较,两性霉素B价格低廉,疗效确切,不良反应在患者可耐受范围内,若治疗无禁忌证,对于低收入家庭患者来说,在发生深部真菌感染时选用两性霉素B为理想的选择。

［1］中华内科杂志编委会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志,2007,44(7):554-556.

［2］仵菲斐,孙慧,甘思林,等.恶性血液病合并侵袭性真菌感染76例临床观察.中华内科杂志,2013,52(3):218-220.

［3］Morrell M,Fraser VJ,Kollef MH.Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:a potential risk factor for hospital mortality.Antimicrob Agents Chemother,2005,49(9):3640-3645.

［4］柴俊月,魏娜,崔婷婷,等.国产两性霉素B抢先治疗血液病患者肺部侵袭性真菌感染的疗效与安全性分析.中国真菌学杂志,2010,5(3):144-147.

［5］梁新梅,卢翠梅,冯邦化,等.两性霉素B治疗侵袭性肺部真菌感染的安全性分析.临床肺科杂志,2013,18(6):1129-1130.

［6］佟红艳,张凤娟,肖峰,等.两性霉素B治疗血液病患者粒细胞缺乏合并真菌感染111例临床分析.中华血液学杂志,2008,29(7):472-475.

［7］牛晓敏,许晓军,何慧清,等.小剂量两性霉素B治疗恶性血液病侵袭性真菌感染的效果观察.中国综合临床,2013,29(9):919-921.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.13.119

2016-04-20］

467000 河南省平顶山市第一人民医院血液科