快速眼动睡眠与难治性癫痫研究进展

刘 先，李晓裔



·新进展·

快速眼动睡眠与难治性癫痫研究进展

刘 先，李晓裔

癫痫与睡眠关系密切，癫痫发作可以扰乱睡眠，睡眠紊乱可导致癫痫的控制恶化。随着癫痫与睡眠关系的研究不断深入，逐渐认识到快速眼动睡眠(REM睡眠)与难治性癫痫之间可能存在一定的内在联系。本文通过综述REM睡眠与难治性癫痫的关系，以期对难治性癫痫的诊断提供参考。

睡眠,快速眼运动；难治性癫痫；综述

刘先，李晓裔.快速眼动睡眠与难治性癫痫研究进展[J].中国全科医学，2016，19(23)：2866-2868，2872.[www.chinagp.net]

LIU X,LI X Y.Research progress of REM sleep and intractable epilepsy[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2866-2868，2872.

目前，国内对难治性癫痫的定义多采用吴逊等[1]提出的经过至少2年适当的抗癫痫药物(AEDs)正规治疗且血药浓度在有效范围内，癫痫发作仍然频繁(至少4次/月)，且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变；在国外多采用国际抗癫痫联盟更新的经过两种(相继或联合)合理选择、合理使用以及患者依从性较好的AEDs方案后，发作间歇期未达到治疗前最长发作间歇期的3倍或1年[2]。国内外对难治性癫痫的定义虽具体内容不尽相同，但核心内容一致，即经过合理选药、充分治疗后，癫痫发作仍然频繁。选药不当、治疗不充分会干扰难治性癫痫的诊断。所以，探索难治性癫痫的客观标志物是当下研究热点。随着癫痫与睡眠关系研究的不断深入，快速眼动睡眠(REM睡眠)与难治性癫痫可能存在一定的关系[3-7]。本文通过综述REM睡眠与难治性癫痫的研究进展，以期对难治性癫痫的诊断提供参考。

1　REM睡眠减少是难治性癫痫患者睡眠结构的特征性表现

一般癫痫患者REM睡眠变化较小[3]，而难治性癫痫患者普遍存在REM睡眠减少[4-7]。因此，REM睡眠减少可能与癫痫本身无关，而与难治性癫痫有关。但也有学者认为，REM睡眠减少主要与癫痫发作频繁有关。SERAFINI等[8]通过对11例颞叶癫痫手术后达到完全缓解(术后随访2年无发作)的难治性颞叶内侧癫痫患者观察，发现REM睡眠得到显著改善。如果REM睡眠减少主要与癫痫发作频繁有关，那么一些未经治疗、选药不当以及治疗不充分的癫痫患者亦可能出现癫痫频繁发作，该部分癫痫患者亦可能出现REM睡眠减少。因此，REM睡眠减少将不是难治性癫痫患者睡眠结构的特征性表现。因此，探讨REM睡眠与难治性癫痫的关系，需首先明确REM睡眠与癫痫发作频率的关系。

有研究发现，REM睡眠与癫痫发作频率并不存在紧密联系。平行对照试验发现，高发作频率的初诊患者较低发作频率者REM睡眠差异较小[9]；治疗前后对照发现，癫痫发作频率的减少不会伴随REM睡眠的显著性改变[10]，即使REM睡眠得到恢复也与癫痫发作频率减小无关[11]。也有研究提示，高发作频率可能导致REM睡眠增加。KALEYIAS等[12]发现控制不良的癫痫患者(癫痫发作频率减少50%以下)较控制良好者(癫痫发作频率减少50%及以上)REM睡眠增加。需要指出的是，该研究并未涉及癫痫患者的用药情况，如用药是否得当、充分，故更多反映的是REM睡眠与癫痫发作频率的关系。因此，REM睡眠减少与发作频繁增加可能无直接联系。进一步，SERAFINI等[8]研究发现的REM睡眠的改善可能与癫痫难治与否状态的改变(由难治到非难治)有关。

ZANZMERA等[13]发现，难治性癫痫患者(难治组)较非难治性癫痫患者(非难治组)REM睡眠潜伏期延长，难治组较非难治组AEDs的使用时间长，故认为难治性癫痫患者REM睡眠潜伏期延长不能排除受AEDs的影响。然而，长期使用AEDs未必会引起REM睡眠的显著性改变。研究发现，左乙拉西坦在短期使用中(1周)会减少REM睡眠[14]，而在长期使用中(4～6周)不会影响REM睡眠[15]；REM睡眠在卡马西平治疗开始时减少，但治疗1个月后几乎完全恢复[16]。JAIN等[17]认为，癫痫患者睡眠结构的改变更多依赖于癫痫发作的控制，而非AEDs的直接作用。因此，长期使用AEDs可能并不会造成难治性癫痫REM睡眠显著性减少。虽然该研究中并未涉及REM睡眠时间，但REM睡眠潜伏期延长在一定程度上支持REM睡眠减少是难治性癫痫患者睡眠结构的特征性表现。

2　REM睡眠的抗癫痫性质

临床观察发现除了青少年肌阵挛癫痫、失神癫痫以及清醒期大发作癫痫，大部分癫痫的全面性发作[18]以及所有部分性发作[19]最少见于REM睡眠期。但若想通过头皮电极采集到可以识别的癫痫发作期节律至少需要10～20 cm的皮质区域，因此大多数医院外癫痫发作可能被忽略。有学者采用深部硬膜下电极进一步证实了睡眠结构中REM睡眠对癫痫发作独特的抑制作用[20]。

REM睡眠对睡眠过程中癫痫发作的抑制作用可能归因于以下4个方面：(1)REM睡眠期胆碱能中脑网状神经元活动增加，血清胺、去甲肾上腺素能、组胺能神经元点燃率下降以及临时性大脑失连接状态，不利于癫痫发作；(2)REM睡眠期最大化的大脑网络去同步化，可减少异常去极化的时间和空间的总和，不利于癫痫发作[19]；(3)REM睡眠期肌张力和运动反射的抑制，不利于癫痫发作[21]；(4)REM睡眠期大脑皮质兴奋性降低，亦不利于癫痫发作[22]。因此，有学者把REM睡眠喻为内源性抗癫痫系统[23]。

REM睡眠虽然具有抗癫痫作用，但其仅是睡眠的一个阶段，无法24 h持续参与机体癫痫-抗癫痫平衡。因此，难以解释REM睡眠减少与难治性癫痫的关系。

3　REM睡眠减少与难治性癫痫的内在联系

3.1γ-氨基丁酸(GABA)能抑制研究发现，难治性癫痫患者GABA能抑制减弱，具体表现为GABA表达下降[24]、GABA受体下调[25]以及GABA受体功能减弱[26]。另一方面，蓝斑核神经元停止发放是REM睡眠产生的必要条件，而这类神经元的停止发放有赖于GABA能抑制[27]。因此，难治性癫痫患者GABA能抑制的减弱可能导致REM睡眠减少。反之，生酮饮食通过提高脑脊液GABA水平不仅可改善难治性癫痫的控制，还可以增加REM睡眠[28]。所以，难治性癫痫REM睡眠减少可能继发于GABA能抑制减弱。

3.2脑电去同步化调定点生理学显示，丘脑是脑电节律产生的起步点。低频刺激易兴奋丘脑皮质系统，从而在皮质产生广泛的募集反应，使皮质广泛区域加入到这种同步化的节律性震荡中。反之，高频刺激不易引起脑电同步化，即导致去同步化反应[29]。基于这一原理，丘脑电刺激可应用于难治性癫痫的控制。刺激频率为100 Hz时有抗癫痫的作用，但10～50 Hz的刺激会降低诱发难度[30]。其他研究将刺激频率定在100～130 Hz同样可抑制癫痫发作[31-33]。JASEJA等[34]通过对难治性癫痫患者行丘脑电刺激发现，即使高达130～150 Hz的刺激也没有形成去同步化反应；当继续增加刺激频率后，方才产生去同步化反应。因此，难治性癫痫的脑电去同步化调定点可能发生上调。

非快速眼动睡眠(NREM睡眠)又称为同步脑电活动，REM睡眠又称为非同步脑电活动[35]，脑电去同步化反应是REM睡眠的重要特征。结合低频刺激引起脑电同步化，高频刺激引起脑电去同步化。难治性癫痫患者的脑电节律调定点上调可能会扩大脑电同步化的适用刺激频率范围，换言之，使来自脑干网状结构作用于丘脑皮质的，正常情况下能够引起去同步化反应的较高的传入性刺激频率失效，难以引起脑电去同步化，从而减少REM睡眠。

3.3乙酰胆碱(Ach)能受体研究证实，难治性癫痫患者脑干内Ach能受体数量减少[36]。Ach可通过兴奋蓝斑下核间接启动REM睡眠，并可通过调控谷氨酸能驱动影响REM睡眠的控制[37]。因此，难治性癫痫Ach能受体损害可能通过影响Ach的生物学功能，减少REM睡眠。换言之，难治性癫痫REM睡眠减少可能继发于其Ach能受体损伤。

3.4皮质兴奋性REM睡眠期大脑去甲肾上腺素水平降低，剥夺REM睡眠后，大脑去甲肾上腺素水平升高。而大脑去甲肾上腺素可以通过提高Na+-K+-ATP酶活性增加皮质兴奋性[27]。研究发现，癫痫持续状态的出现与REM睡眠减少有关[38]，剥夺REM睡眠可以增加癫痫发作[39]，与之相反，增加REM睡眠可使癫痫发作趋势下降[40]。KUMAR等[40]认为，增加REM睡眠后癫痫控制的改善可能归因于REM睡眠可降低整个醒睡周期的皮质兴奋性。综合上述研究，从REM睡眠与整个醒睡周期皮质兴奋性的关系而言，与其说REM睡眠的增加降低了皮质的兴奋性，不如说是REM睡眠的恢复减少了皮质兴奋性的异常增加。因此，REM睡眠减少可能通过继发皮质兴奋性增加恶化癫痫控制，从而促进难治性癫痫的发生。

4　小结与展望

REM睡眠减少是难治性癫痫患者睡眠结构的特征性表现，其可能继发于难治性癫痫的病理生理学改变(如GABA能抑制减弱、脑电去同步化调定点上调、Ach能受体损伤)。因此，REM睡眠减少可能作为难治性癫痫的客观标志物。另一方面，REM睡眠减少可能是难治性癫痫发生的促进因素(如继发皮质兴奋性增加恶化癫痫控制)。因此，REM睡眠又可能作为难治性癫痫新的治疗靶点。

目前，尚未发现REM睡眠与癫痫难治程度的相关性研究。近年来癫痫难治等级系统[41]以及癫痫难治程度划分[42]的提出，可能有助于探讨REM睡眠与癫痫难治程度的关系，进一步指导临床。另外，中央杏仁核-脑桥吻侧网状核回路[43]、丘脑底核-脚桥被盖核回路[44]刺激术的提出，为改善难治性癫痫患者的REM睡眠提供了方法，可能有助于难治性癫痫的治疗。

作者贡献：刘先进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；李晓裔进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of REM Sleep and Intractable Epilepsy

LIUXian,LIXiao-yi.

DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofGuizhouMedcialUniversity,Guiyang550001,China

LIXiao-yi,NeurophysiologyCenter，GuizhouProvincialPeople′sHospital,Guiyang550002,China；E-mail：gzxy5816@126.com

Sleep has a closely relationship with epilepsy.Seizures can disrupt sleep architecture,sleep disorders may lead to poorly controlled seizures.Along with the research development of the relationship between sleep and epilepsy,certain internal relations between REM sleep and intractable epilepsy become clear.This paper reviewed the relationship between REM sleep and intractable epilepsy,and provided a reference for diagnosis in intractable epilepsy.

Sleep,REM；Intractable epilepsy；Review

550001贵州省贵阳市，贵州医科大学附属医院神经内科(刘先)；贵州省人民医院神经电生理中心(李晓裔)

李晓裔，550002贵州省贵阳市，贵州省人民医院神经电生理中心；E-mail：gzxy5816@126.com

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.028

2015-11-08；

2016-04-18)