中药复方抗抑郁研究进展*

王 睿，王 琪，金明顺，陈 雪，王 伟，张 宁，杨德柱，刘建华，王国忠

(1.齐齐哈尔医学院 医学科学研究院，黑龙江 齐齐哈尔 161006;2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040;3.温州医科大学神经生物学研究所，浙江 温州 325035)

中药复方抗抑郁研究进展*

王 睿1，2，王 琪1，金明顺3，陈 雪1，王 伟1，张 宁1，杨德柱1，刘建华1，王国忠1

(1.齐齐哈尔医学院 医学科学研究院，黑龙江 齐齐哈尔 161006;2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040;3.温州医科大学神经生物学研究所，浙江 温州 325035)

抑郁症以高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率的特点成为严重影响人类生活质量的公共卫生和社会问题。药物治疗是应对精神疾病的首选方法。基于“单胺类神经递质缺乏”学说发展的抗抑郁西药，在抑郁症治疗上具有重要作用，但因其临床症状改善时间延后及副作用大等缺陷限制了应用。中药复方在抑郁症这种多因素、多病理靶点的复杂、难治性疾病治疗中具有独特优势。故综述中药复方抗抑郁研究现状，为临床新型抗抑郁药物研发提供理论依据。

抑郁症;中药;进展

抑郁症为心境障碍的一种临床症状，因其致病危险因素多、病因不清、发病机制复杂，成为精神医学科学界的难题。药物治疗是应对精神疾病的首选方法。在临床抑郁症治疗中，基于“单胺类递质缺乏”学说发展的抗抑郁西药处于主导地位，但却无法解释诸多抗抑郁药物“临床效应滞后现象”及少数抗抑郁药的非单胺机制。中药复方以多成分、多靶点、多效应、毒副作用小、协同作用强和整体调节为特点，在抑郁症治疗中具有独特优势［1］。本文综述有关抗抑郁中药复方研究现状，为临床新型抗抑郁药物研发提供理论依据。

1 逍遥散

逍遥散来源于宋·《太平惠民和剂局方》，由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、生姜、甘草、薄荷8味中药组成，具有疏肝健脾、养血调经之功效，是疏肝解郁的代表方剂。逍遥散能降低抑郁症大鼠血清中的神经肽Y(NPY)、P物质(SP)和生长抑素(SS)水平，对抑郁症大鼠具有一定的拮抗作用，其机制可能与调节上述物质有关［2］;逍遥散能在不影响自主运动的前提下改善抑郁症动物行为表现，可双向调节海马和杏仁核区某些基因的表达，其抗抑郁作用与调节脑内多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、五羟色胺(5-HT)等神经递质有关［3］。逍遥散抗抑郁活性成分主要与柴胡皂苷(A、B、D)、阿魏酸、藁本内酯、白术内酯(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、芍药苷、芍药内酯苷、甘草苷、甘草酸和茯苓酸有关［4］。逍遥散可逆转抑郁症大鼠行为学及体质量、糖水消耗率变化，并与激活脑内脑源性生长因子(BDNF)及cAMP反应原件结合蛋白(CREB)信号通路密切相关［5］。

2 开心散

开心散来源于唐·《备急千金要方》，由远志、人参、茯苓、菖蒲4味中药组成，具有开心益智、聪明不忘、抗衰老之功效，为益智健脑之代表方剂。研究表明，开心散具有抗老年痴呆、影响突触可塑性、抗抑郁等神经保护作用［6-8］，可明显改善慢性不可预知性温和应激(CUMS)大鼠抑郁样行为，增强 CUMS大鼠学习记忆能力，其机制可能与增加全脑中单胺类递质和乙酰胆碱(Ach)含量、促进5-HT合成、提高海马 BDNF表达［9-12］有关。

3 四逆散

四逆散来源于张仲景《伤寒论》，由柴胡、枳实、芍药、炙甘草4味中药组成，主治阳郁厥逆证和肝脾气郁证，是疏肝解郁、调和肝脾的组方。现代研究认为，四逆散具有改善睡眠、抗抑郁及神经保护作用［13-15］。四逆散抗抑郁机制可能与其升高突触间隙单胺类神经递质释放、调节单胺神经元的功能状态、正向调节海马 5-HT1A受体信使核糖核酸(mRNA)基因表达、促进神经元再生、逆转下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)的功能亢进有关［16-19］。

4 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散出自《医学统旨》，由陈皮、柴胡、川芎、枳壳、芍药、甘草(炙)及香附8味中药组成，具有疏肝解郁、行气止痛之功效，为疏肝理气之代表方剂。研究表明，柴胡疏肝散具有抗抑郁活性，其机制可能与其调控脑中枢作用、免疫与抗氧化作用及内分泌作用机制有关［20］。王任昌等［21］研究证实，柴胡疏肝散治疗肝气郁结型抑郁症与帕罗西汀疗效相当，但安全性、依从性较帕罗西汀好;柴胡疏肝散可明显改善抑郁模型大鼠的行为学状态，其机制可能与增加海马、额叶、杏仁核区BDNF及受体酪氨酸蛋白激酶 B(TrkB)的表达有关［22］。曹美群等［23］初步发现，与抑郁症发病相关的海马内 13个特异性MicroRNA(miRNA)，其中 miR-125a和 miR-182在中药柴胡疏肝散干预后恢复正常，这 2个microRNAs可能是柴胡疏肝散抗抑郁的作用靶点。

5 补阳还五汤

补阳还五汤出自清·王清任的《医林改错·瘫痿论》，由黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁7味中药组成，具有补气活血通络之功效，主治中风及中风后遗症。补阳还五汤具有神经保护、抗痴呆、抗抑郁作用［24-26］，可改善脑卒中后抑郁(PSD)大鼠神经行为学，具有神经保护和神经功能恢复的作用，能放大受损脑组织的自我修复机制，促进神经元再生。补阳还五汤抗抑郁机制可能与上调13DNF表达、激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路相关蛋白表达有关［27］。

6 小柴胡汤

小柴胡汤出自东汉·张仲景的《伤寒论》，由柴胡、黄芩、半夏、生姜、人参、甘草及大枣7味药组成，在中医治疗抑郁症中被广为应用［28］。实验表明，小柴胡汤高、中、低剂量组(27、18、9 g·kg－1)均能显著缩短小鼠悬尾及强迫游泳不动时间，具有明显的抗抑郁作用，其中乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物为小柴胡汤抗抑郁作用的有效部位，抗抑郁机制可能与调节脑内单胺类神经递质(5-HE、NE及DA)、增强单胺能神经系统的代谢功能有关［29-30］。

7 百合地黄汤

百合地黄汤出自《金匮要略》，由百合、地黄2味中药组成，具有滋阴清热之功效。研究表明，百合地黄汤较多应用于神经系统疾病，尤其是精神情感心理障碍性疾病的治疗［31］。百合地黄汤可改善小鼠孤养加慢性不可预知性温和应激(CUMS)抑郁症模型的行为学表现，其中高、低剂量组(24、6 g· kg－1)能明显降低小鼠血清中肾上腺皮质醇(CORT)、促肾上腺皮质激素(ACTH)的浓度，具有很好的抗抑郁作用，可能与调节HPA轴功能紊乱有关［32］;可使小鼠大脑皮层、下丘脑、海马和纹状体的DA、5-HT含量减少［33］;其主要活性成分分布在正丁醇部位［34］。

8 半夏厚朴汤

半夏厚朴汤源自《金匮要略》，由半夏、厚朴、紫苏叶及生姜4味中药组成，用于抑郁症的治疗［35］。半夏厚朴汤合并西酞普兰可有效、快速治疗产后抑郁症患者的抑郁及焦虑症状，疗效优于单用西酞普兰［36］。半夏厚朴汤加味联合盐酸氟西汀较单用盐酸氟西汀能更好地改善患者抑郁状态［37］。半夏厚朴汤中臣药厚朴、佐药紫苏叶可通过逆转强迫游泳(FST)小鼠5-HT能及DA能系统异常地增强君药抗抑郁作用，并在减少 FST小鼠游泳不动时间方面显示出协同效应，而使药生姜对君药半夏无相互作用［38］。半夏厚朴汤能够降低下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、血浆ACTH及血清CORT的表达，具有抗抑郁作用，其机理与抑制HPA轴功能亢进［39］、促进BDNF表达有关［40］。

9 酸枣仁汤

酸枣仁汤出于《金匮要略》，由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草5味药组成，具有清热除烦、养血安神之功效。现代医学主要用于神经衰弱、心脏神经官能症、更年期综合症等［41］。酸枣仁汤可使抑郁模型大鼠糖水消耗量增加，降低海马肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介-1β(IL-1β)的表达，其抗抑郁机制可能是调节免疫系统功能和抑制海马神经元细胞凋亡，从而减少脑损伤［42］;可增加 BDNF和TrkB的表达，改善 CMS模型大鼠脑内 NE、DA及5-HT含量，其抗抑郁机制与促进神经元生存、增加脑内单胺类递质含量有关［43-44］。

10 归脾汤

归脾汤出自宋·严用和《济生方》，由白术、当归、白茯苓、黄芪、龙眼肉、酸枣仁、人参、木香、炙甘草9味药组成，具有养血安神、补心益脾、调经之功效。研究表明，归脾汤具有抗抑郁作用［45］，可使CUMS模型大鼠体质量增长速度加快，行为学得分增加，快感增加，提高脑内5-HT的含量［46］;可改善老年抑郁模型大鼠体质量、行为学及学习记忆能力的作用［47］;归脾汤高、中、低剂量组(3.78、7.56、15.12 g·kg－1)能降低血中ACTH及CORT含量，纠正HPA轴亢进［48］;可上调 CUMS抑郁模型大鼠海马神经元内神经生长因子(NGF)、TrkA表达［49］。归脾汤加味治疗抑郁症患者43例疗效显著［50］，归脾汤加减联合西酞普兰治疗脑卒中后抑郁可以明显改善患者抑郁程度，降低西酞普兰引起的不良反应［51］。

11 小补心汤

小补心汤出自敦煌莫高窟遗书《辅行决脏腑用药法要》，由代赭石、旋覆花、淡豆豉和竹叶4味中药组成，用于气血不足导致心包络虚。研究表明，小补心汤中黄酮类成分为其抗抑郁作用物质基础［52-53］。小补心汤总黄酮(25、75 mg·kg－1)可改善慢性应激小鼠脑内单胺类递质水平［54］219，其含药血清(25、50、100、200 mg·kg－1)对皮质酮损伤神经细胞具有保护作用［55］，抗抑郁机制可能与抑制 HPA轴亢进有关［56］。小补心汤总黄酮可逆转海马齿状回颗粒下层、CA3区和前额皮质星形胶质细胞的应激性损伤，对CUMS抑郁大鼠星形神经胶质细胞具有保护作用［57］。

近年来，中药在抑郁症治疗靶标的研究中取得了很大进展，但大都基于“单胺类神经递质”学说发展起来。抑郁症“海马神经可塑性障碍”学说，将为抗抑郁药物研发理论基础从传统学说转向基于神经可塑性变化提供思路，围绕“神经可塑性、神经发生、HPA轴、免疫系统”等药物作用新靶标，从而将实现抑郁症药物治疗的安全、有效、潜伏期缩短的目的，且个体化治疗将成为可能。我们应兼顾不同发病机制学说，从多个靶标着手研究与发现抗抑郁中药复方或将成为发展趋势［57］。

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Research Progress of Traditional Chinese Medicine Prescription in Antidepressant

WANG Rui1，2，WANG Qi1，JIN Ming-shun3，CHEN Xue1，WANG Wei1，ZHANG Ning1，YANG De-zhu1，LIU Jian-hua1，WANG Guo-zong1
(1.Institute of medicine，Qiqihar Medical Univercity，Qiqihar 161006，China; 2.Academy of traditional Chinese medicine，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150001，China; 3.Institute of Neurobiology，Wenzhou Medicical Univercity，Wenzhou 325035，China)

Depression was a serious of the public health and social problems which impacted on the quality of human life and social economic development.It had the characteristics of high prevalence，high recurrence rate，high morbidity and high suicide rate.Drug therapy was the primary weapon to deal with depression.It was important to treat depression of synthetic drugs，but it was limitied in clinic because the side effects，Traditional Chinese medicine(TCM)prescription had made some progress in the treatment of depression，It will be become a research direction of modern antidepressants.This paper reviews the research status of Traditional Chinese Medicine prescription in antidepressant.It will be provided a theoretical basis for clinical research and development of new antidepressant drugs.

Depression;Traditional Chinese medicine;Research progress

R749.4

:A

:1006-3250(2016)03-0440-04

2015-07-28

基于 Wnt/β-catenin信号通路白藜芦醇抗抑郁机制研究;黑龙江省自然科学基金面上项目(H2015068);齐齐哈尔医学院科研基金资助项目(QY2016Z-12).

王 睿(1975-)，女，黑龙江齐齐哈尔人，副研究员，医学博士，从事心境障碍的发病机制及中医药防治研究。