前列腺癌内分泌治疗的研究进展

黄敏玉，黄　群，吴　军

(右江民族医学院附属医院泌尿外科，百色 533000)



前列腺癌内分泌治疗的研究进展

黄敏玉，黄群，吴军

(右江民族医学院附属医院泌尿外科，百色 533000)

【关键词】前列腺癌；内分泌治疗；手术去势；药物去势

早在1941年，Huggins和Hodges就发现双侧睾丸切除术可延缓转移性前列腺癌(PCa)的进展。同时国内有医学者调查了26名清朝太监老人，发现这些老人的前列腺已经完全不能触及，首次证实了PCa对雄激素去势的反应性，奠定了PCa内分泌治疗的理论基础，使得PCa的内分泌治疗在临床上得到广泛应用。在美国新诊断的PCa患者中约有一半接受内分泌治疗。目前内分泌治疗已经成为进展期或转移性PCa患者的主要治疗手段，然而内分泌治疗本身并无治愈的效果，是否有延长患者寿命的作用也还在探讨中，因此对PCa患者选择内分泌治疗时，关于内分泌治疗方案、治疗时机以及治疗中新的临床治疗模式的应用，必须权衡不同治疗方案的利弊以及各种治疗方案对患者生活质量可能造成的影响，综合评估后方能做出合理的决策。

1前列腺癌的流行病学

PCa在全世界范围内已经成为一个重要的公共健康问题，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。PCa的发病率有明显的地理与种族差异，澳大利亚、加勒比海及斯堪的纳维亚地区发病率最高，而亚洲及北非地区发病率较低[1～7]。在全世界范围内，PCa的发病率在男性所有恶性肿瘤中排第二位[1]。来自国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer,IARC)的统计资料显示，美国PCa的发病率已经超过肺癌，成为第一威胁男性生命的恶性肿瘤，国家综合癌症网络(NCCN)估计，美国2014年PCa发病人数达到233 000人，占男性中所有恶性肿瘤的27%，但死亡人数有所下降，从2010年的32 050人降至2014年的29 480人[2]。在我国，根据国家癌症中心的最新统计数据显示，自2008年起，PCa成为泌尿系生殖系统肿瘤中发病率最高的肿瘤，在男性恶性肿瘤中发病率排在第六位，死亡率排在第九位[6，7]。随着人们生活环境及方式的改变、平均寿命的延长、医疗保健的普及以及诊断技术的提高，PCa在中国的发病率呈显著上升趋势，1988至1994年期间每年PCa发病率的增长率为2.1%，而1994至2002年间，PCa发病率每年增长12.4%[1]，且确诊时大部分PCa已属于T3N1M0以上的分期，失去前列腺癌根治性手术的机会。PCa的发生发展与雄激素的相关性这一理论早已得到症实，为一种雄激素依赖性肿瘤[8]。因此，内分泌治疗已经成为PCa高龄及晚期病人治疗的一种重要手段，治疗效果也得到国内外广大医学界的肯定。

2前列腺癌内分泌治疗的理论基础

在正常的生理情况，前列腺细胞的分化生长、功能及增殖依赖于雄激素的刺激。虽然睾酮的存在不是致癌性的，但是睾酮对PCa细胞的分化生长及生存是必需的。90%以上的雄激素来源于睾丸的间质细胞分泌，5%～10%的雄激素来自于肾上腺皮质网状带分泌。雄激素的分泌受下丘脑-垂体-性腺轴的调控，下丘脑产生促黄体生成激素释放激素(LHRH)，垂体细胞在LHRH刺激下产生黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，LH刺激了睾丸的间质细胞而产生雄激素(睾酮)。在前列腺细胞内，睾酮的活性比较低，需在5-α还原酶的作用下转化为双氢睾酮(DHT)，DHT的活性比睾酮强大约10倍。如果前列腺细胞被剥夺雄激素刺激，其将会凋亡。PCa的内分泌治疗就是根据这个原理而被临床广泛应用。因此，任何去除雄激素生理活性和抑制雄激素活性的治疗都可称为PCa内分泌治疗；而任何最终导致雄激素生理活性抑制的治疗即称为雄激素剥夺治疗(ADT)。

3前列腺癌内分泌治疗的方法

PCa内分泌治疗方法有手术去势、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、抗雄激素药物、雌激素药物及新化合物等。具体实施的方案可采取：单纯手术或药物去势治疗、最大限度雄激素阻断疗法(MAB)、单一抗雄激素治疗(AAM)、早期或延迟内分泌治疗、间歇内分泌治疗(IHT)。我国最新规定的标准去势水平为睾酮血浓度<20 ng/dl[9]。

3.1手术去势(双侧睾丸切除术)手术去势的方法是单纯行双侧睾丸切除术，术后可使血中睾酮浓度迅速且持续下降到去势水平。一般接受双侧睾丸切除去势治疗后，不会导致肾上腺合成的雄激素代偿性增加，由于睾酮的含量极低，垂体分泌的LH及FSH会永久性增加。双侧睾丸切除术后血中睾酮水平在3小时内可降低90%以上，明显快于己烯雌酚(DES)，其治疗效果与LHRH类似物相同。2006年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南推荐手术去势和LHRH激动剂作为初次内分泌治疗的首选方法。睾丸切除的不良反应是对患者的心理影响和治疗中无法灵活调整方案等问题，且存在少数患者对内分泌治疗无效，因此，越来越多的患者更愿意选择药物去势治疗。

3.2LHRH激动剂亮丙瑞林(leuprorelin)是首个人工合成的长效黄体生成素释放激素类似物(长效LHRH-ɑ)，自从该药物上市以后，市场上陆续出现物理作用相似的LHRH激动剂药物：如戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)等，这些药物应用于临床上已有15年余，是目前药物去势治疗的主要药物。当PCa患者首次注射LHRH-ɑ后，体内睾酮浓度首先逐渐升高，一般于1周后浓度达到最高点(即为睾酮一过性升高[10])，此后，睾酮浓度开始逐渐下降，一般在注射LHRH-ɑ后3～4周可降至去势水平。由于首次注射LHRH-ɑ有体内睾酮浓度一过性升高现象，故在临床实际应用上往往于注射前2周或注射当日先给予抗雄激素药物治疗至注射后2周，用以对抗血清睾酮浓度一过性升高导致的病情加剧(flare-up)。对全身核素骨扫描检查或脊柱核磁共振检查证实PCa患者已有全身骨转移并有脊髓压迫症状，要慎用或最好不用LHRH-ɑ，可选择双侧睾丸切除去势的方法来迅速降低体内睾酮浓度。由于LHRH-ɑ有1个月或3个月的剂型，使用起来比较方便，目前LHRH-ɑ已成为PCa药物去势治疗的首选。

3.3LHRH拮抗剂LHRH拮抗剂竞争性抑制垂体的LHRH受体，在抑制LH、FSH和睾酮水平上十分快速，并且没有任何“闪烁”效应(即激素水平一过性升高现象)。在作用机制上LHRH拮抗剂应比LHRH激动剂更合理，因此使得LHRH拮抗剂在临床使用上更具有吸引力。遗憾的是目前国内尚无长效剂型药物上市，在美国已有医学学者利用阿巴瑞克(abarelix depot)进行了临床研究。估计不久的将来，LHRH拮抗剂能代替LHRH激动剂作为PCa药物去势治疗而取到更好的临床效果。

3.4抗雄激素治疗抗雄激素药物治疗的机制是单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对PCa的刺激作用及雄激素依赖PCa的生长，而且基本不影响患者血清睾酮和LH的水平。抗雄激素药物单独疗法适应于治疗局部晚期、无远处转移的PCa患者，即T3-4NXM0期。目前临床上应用最多的抗雄激素药物有醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)等，推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物，如flutamide、bicalutamide等。抗雄激素药物单独疗法与手术或药物去势治疗相比，总的生存期和疾病进展期间无显著差异；服药期间，患者性能力和体能有明显提高，心血管和骨质疏松发生率比较低。

3.5雌激素治疗曾用于治疗PCa的雌激素是DES，其作用机制是：DES能够抑制垂体LHRH的分泌，并抑制雄激素的生理活性，最终起到直接抑制位于间质中Leydig细胞合成和分泌雄激素的功能；DES还对前列腺细胞有直接毒性的功能[11]。临床上应用DES治疗PCa,能达到与去势治疗的相同效果，但近年来发现DES出现心血管方面的不良反应发生率很高，目前临床上已很少应用DES作为治疗PCa的药物。

3.6新化合物尽管内分泌治疗PCa已取得了很好的临床疗效并得到全世界范围的肯定，越来越合理的治疗方案被采纳。然而PCa接受去势或其他内分泌治疗方案后，体内仍有一定量的低水平激素，同时PCa细胞本身也可产生少量雄激素，在去势治疗过程中会产生去势抵抗前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC)。目前CRPC已取代了“雄激素非依赖性前列腺癌”和“激素难治性前列腺癌”等概念。这主要基于最近的研究发现[12]：进展性PCa其实并不都对激素治疗无效，前列腺肿瘤的进展经常依赖雄激素和雄激素受体(AR)的相互作用。虽然去势抵抗，但仍对激素治疗敏感的PCa的这一特点已明确。其主要通过两种相互重叠的机制导致CRPC，即雄激素受体依赖性及雄激素受体非依赖性。相比雄激素敏感性细胞，CRPC细胞内雄激素水平有所增高，还发现雄激素受体的表达也有所升高。以上这些变化都提示PCa细胞的适应性机制。在此基础上近年研究出了两种抑制雄激素轴的新化合物：醋酸阿比特龙(abiraterone acetate[13～15])和恩杂鲁胺(enzalutamide[16，17])。

由于PCa发展的主要原因是PCa细胞的雄激素受体受到了雄激素持续刺激作用。最新研究显示转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)发生及发展的主要原因是患者手术或药物去势治疗后，体内肾上腺皮质网状带细胞甚至PCa细胞自身仍能刺激合成少量雄激素[18]。虽然2010年之前，有效的PCa二线药物：多西他赛可以延缓肿瘤的进展，但不是所有的mCRPC患者都适合或愿意接受化疗。abiraterone acetate是通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17[15]起作用的，从而抑制睾丸、肾上腺和前列癌细胞合成的雄激素来源。目前主要用于无症状或轻微症状的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的治疗，或用于不适合化疗的症状性mCRPC患者的一线药物治疗，以及化疗后仍有病情进展的mCRPC患者的一线治疗。国际多西他赛治疗失败后醋酸阿比特龙加低剂量泼尼松治疗疗效的双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机临床试验(COU-AA-301研究)最终结果证实，其他内分泌治疗后病情进展的mCRPC患者，采用abiraterone acetate联合泼尼松治疗后中位生存期为15.8个月，相比对照组生存期延长了4.6个月，死亡风险降低了26%[19]。

enzalutamide (也叫MDV3100)是一种全新的抗雄激素药物，该药的化合物结合雄激素受体的能力比bicalutamide还要强。非甾体抗雄激素药物允许雄激素受体向细胞核内转运，但是enzalutamide则阻止雄激素受体的转运，因此能抑制任何激动剂的活性。有关enzalutamide的国际注册AFFIRM研究的初步结果发表于2012年。此项研究共随机抽取1199例已有转移的CRPC患者，按照2∶1的比例随机分为enzalutamide组及安慰组。在中位随访14.4个月时，enzalutamide组和安慰组的中位生存分别为18.4个月和13.6个月。由此可见，enzalutamide治疗PCa的效果是令人鼓舞的，能给晚期PCa患者带来福音，希望不久以后，伴随着药物企业研发的持续进步，有关enzalutamide的各项研究也会日趋成熟，给临床带来更合理的治疗方案[20]。

综上所述，以上所有传统的内分泌治疗方法都只起到姑息性治疗作用。现代分子生物学技术从分子水平上阐述了PCa发生发展及其转移机制，使临床治疗进入基因治疗时代。这些进展主要体现在三个领域：抗血管形成治疗、免疫治疗和基因治疗，这些研究的治疗方案或许是未来治愈PCa的理想方法。

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(编辑：潘明志)

(收稿日期：2015-12-22修回日期：2016-04-08)

中图分类号：737.25

文献标识码：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.02.028

作者简介：黄敏玉，女，主治医师，医学学士。E-mail:huangminyu675662@163.com