降糖药物及其糖尿病治疗的临床应用和瞻望

张娜白城市洮北区长庆社区卫生服务中心，吉林白城137000

降糖药物及其糖尿病治疗的临床应用和瞻望

张娜
白城市洮北区长庆社区卫生服务中心，吉林白城137000

2型糖尿病是以胰岛素相对或绝对不足为特征的代谢性疾病，严重危害人类健康。抗糖尿病药物种类繁多，各有优缺点，有传统的促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、胰岛素增敏剂、各种作用时间不同的胰岛素等。该文将各种不同机制的降糖药物，以及最新研究有可能用于糖尿病的药物分七大类作一综述。

2型糖尿病；药物治疗；新进展；综述

糖尿病是因胰岛素分泌量相对或绝对不足所致的以高血糖为特征的一种代谢性疾病，多数为2型糖尿病。如果患者没有进行综合治疗，患者血糖长期处于较高水平，会损害相应靶器官，出现相应急慢性并发症，甚或危及患者生命安全。现代医学主张早期干预、早期联合用药、早期强化治疗和修复胰岛功能的治疗理念，目的在于减少或延缓慢性并发症的发生。该文主要阐述降糖药物及其在治疗糖尿病时的合理应用。

1　双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻啶烷二酮类和胰淀素类似物

1.1双胍类

这类药物能提高胰岛素敏感性，降低肝脏输出葡萄糖能力，血液中的葡萄糖被肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏吸收的数量较多，增强肠道利用葡萄糖的能力，减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体数量，达到降低血糖之目的。临床应用最为广泛的是二甲双胍，其优点表现在不刺激内源胰岛素分泌，单独使用不引起低血糖，并能降低体质量，所以全球多个权威指南均推荐二甲双胍作为生活方式干预失败后口服降糖的一线首选药物。恶心、腹胀、腹泻、口腔金属味等是应用二甲双胍的主要不良反应，禁用于合并心功能和肝肾功能衰竭、酒精中毒、酮症酸中毒、昏迷前期等的糖尿病患者。

1.2α-葡萄糖苷酶抑制剂

糖苷酶可以促进食物的吸收过程。在唾液、胰液淀粉酶作用下，食物中的碳水化合物分解为寡糖α-葡萄糖、果糖，在小肠粘膜细胞刷状缘处经糖苷酶作用将上述物质分解为单糖，之后小肠上段上皮细胞吸收单糖进入血液循环［1］。α-葡萄糖苷酶抑制剂可抑制葡萄糖苷酶的活性，降低葡萄糖生成和吸收的速率，降低餐后血糖峰值，合理调整血糖水平，减少血糖对胰腺的刺激，提高胰岛素敏感性，保护胰腺的功能，有效预防并减少并发症的发生机会。阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇为目前用于治疗餐后高血糖的α-葡萄糖苷酶抑制剂［2］。暂时性胃胀为此类药物的主要不良反应，与剂量有关，应缓慢调整用药剂量，肾功能障碍者可应用此类药物。1.3噻啶烷二酮类药物

这类药物通过增强外周葡萄糖移去率和抑制肝糖原输出，改善骨骼肌、肝脏、脂肪组织的胰岛素敏感性，降低血液循环中的胰岛素和葡萄糖水平，减轻胰岛β细胞的负荷［3］，还可降低脂毒性作用，直接保护胰岛β细胞。此类药物的优势在于不刺激胰岛素分泌，无胰岛素存在时不具备降糖作用，单独应用不引起低血糖。罗格列酮、吡格列酮为此类药物的代表，用药后可出现水肿。用药期间要监测肝功能，不宜用于合并心功能不全的糖尿病患者，慎用于原有水肿的糖尿病患者。

1.4胰淀素类似物——普兰林肽

普兰林肽是内源性胰岛淀粉样多肽的非聚合异构体，酷似胰岛淀粉样多肽的作用，可降低胰岛素依赖和非胰岛素依赖者的餐后血糖；能抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空和抑制食欲［4］。普兰林肽可作为1型和2型糖尿病的辅助治疗药物，也可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。低血糖是最常见的不良反应。

2　促胰岛素分泌剂

2.1磺脲类

此类药物可以选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，同时能发挥外源性胰岛素的生理功能，加强胰岛素受体后作用。最常见和最危险的不良反应是低血糖，也可增加患者体质量。磺脲类现已发展到第三代。甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲等属于第一代药物，其中醋酸己脲可以促进肾脏排泄尿酸，适用于糖尿病伴痛风的患者。格列苯脲、格列吡嗪、格列齐持、格列波脲和格列喹酮属于第二代药物，较第一代药物的作用强、不良反应小且症状轻微，降糖作用可达24 h之久。格列喹酮适用于轻中度肾功能减退的糖尿病患者；格列齐持可治疗糖尿病代谢紊乱，还可阻止血管病变，改善视网膜病变和肾功能，适用于肥胖或伴有血管病变的糖尿病患者。格列美脲是第三代磺酰脲类药物的代表。这种药物使用方便，与受体结合和解离速度快，降低低血糖的发生机会，作用维持时间较长，每天只需口服1次［5］。

2.2非磺脲类促胰岛素分泌剂

此类药物可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，可关闭钾通道，使β细胞去极化，钙通道开放后钙离子内流，促进胰岛素分泌。这种作用有赖于功能正常的β细胞，模拟胰岛素生理分泌，作用时间短起效快，仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用，在空腹及餐后对胰岛素分泌无刺激作用、良好控制患者整体血糖，严重低血糖发生率显著低于磺脲类。无论肥胖与否，不进餐不服药。瑞格列奈、那格列奈等为临床常用药物，应用后低血糖较常见，但反应较轻微；禁用于β细胞衰竭、合并酮症酸中毒和严重肝肾损害的糖尿病患者。

2.3肠促胰岛素

2.3.1胰高血糖素样肽-1受体激动剂这类药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，是由小肠粘膜L细胞分泌的一种多肽类物质，可以与特异性受体结合而发挥降糖作用。

这类药物可直接影响胰岛β细胞，其作用主要表现在:增加β细胞数量和葡萄糖敏感性，增强β细胞功能及其分泌能力，增加1相胰岛素分泌，降低胰岛素原/胰岛素比率；强烈抑制胰岛A细胞分泌胰高糖素；促进胰岛D细胞分泌生长抑素，后者作为旁分泌激素参与抑制机体分泌胰高糖素；抑制食欲及摄食；延缓胃内容物排空；改善合并冠脉病变2型糖尿病患者的血管内皮功能。轻中度消化道反应为此类药物主要的常见不良反应，无严重低血糖反应。

2.3.2二肽基肽酶4抑制剂二肽基肽酶4属脯氨酰寡肽酶家族，是同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶。它能灭活包括肠促胰岛素在内的体内多种激素。二肽基肽酶4抑制剂通过抑制二肽基肽酶4活性而发挥保护内源性肠促胰岛素的作用，提高血清肠促胰岛素水平，提高了葡萄糖刺激胰岛素分泌的能力。西他列汀、沙格列汀等属于此类药物，这类药物使用方便，口服1次/d即可。不良反应较轻，鼻塞或流涕、咽喉痛、头痛、腹泻和关节痛等为常见不良反应，不会提高胰腺炎发病率。

3　胰岛素

胰岛素为临床常用降糖药物，应注意其应用指征。

3.1短效胰岛素

这是临床最常用的一种普通胰岛素，一般应用后20～30 min起效，最强作用时间为2～4 h，持续时间为5～8 h。应用方法为:每日三餐前15～30 min皮下注射，必要时睡前小剂量加注1次。

3.2中效胰岛素

中效胰岛素即中性鱼精蛋白锌胰岛素，临床应用的诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N属于此类胰岛素。用药后1.5～2.5 h起效，最强作用时间为8～12 h，持续时间约为18～24 h。每天早餐前或（和）晚餐前1 h注射1次或2次。

3.3长效胰岛素

长效胰岛素即鱼精蛋白锌胰岛素，用药后3～4 h起效，最强作用时间为14～20 h，持续时间约为24～36 h。每天早餐或晚餐前1 h皮下注射1次。

3.4超短效人胰岛素类似物

这种胰岛素制剂吸收快，起效、最强作用时间和持续时间相对较短。皮下注射后10～20 min内起效，最强作用时间为30～60 min，持续时间为2～4 h。3次/d于餐前或餐后即刻注射，也可餐时注射。目前有赖脯人胰岛素类似物、门冬胰岛素、赖谷胰岛素等制剂。

3.5超长效人胰岛素类似物

这种胰岛素制剂注射后3～4 h起效，无最强作用时间，持续时间为24～36 h。每天早餐后晚餐前注射1次即可。甘精胰岛素、地特胰岛素为临床常用制剂。

3.6短效和中效胰岛素混合制剂

短效和中效胰岛素混合制剂是指按照不同比例将短效胰岛素制剂和中效制剂混合，产生作用时间介于两者之间。如诺和灵30R、诺和灵50R、优泌林70/30等属于混合型胰岛素制剂。这类药物具有模拟正常生理状态下餐时胰岛素释放的药代动力学特点，可更好地控制空腹和餐后血糖。每天注射1～2次。皮下注射后10～20 min内起效，最强作用时间为1～4 h，持续时间可达24 h。实际应用时，也可根据患者血糖情况，自行确定两种胰岛素制剂的混合比例。

4　降血糖药物新思路

4.1钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

这种抑制剂可以通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2的活性来特异性阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，通过尿排出多余的葡萄糖而达到降糖目的。该药物的优势表现在不增加患者的体质量，不出现低血糖反应。

可见钠-葡萄糖共转运蛋白2在调节葡萄糖的动态平衡中具有重要的作用，选择性钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂有望成为一类具有新型作用机制的抗糖尿病药物［6］。

4.2双水杨酸酯

研究表明，用于治疗关节炎的双水杨酸酯具有降低血糖的功效，可作为2型糖尿病患者的潜在治疗方法。

目前治疗糖尿病的药物种类繁多，应根据患者的已知病因和危险因素来制定和完善治疗方案，不能将降低糖化血红蛋白作为治疗目的，而应在非药物治疗的基础上联合应用多种药物来纠正患者的病理生理改变，阻止胰岛β细胞衰竭的发生。

［1］杨光，李春霖.α-糖苷酶抑制剂在糖尿病患者中的应用［J］.中国药物应用与监测，2007，4（1）：16-20.

［2］李玉萍，白冰，叶军，等.α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备和活性研究进展［J］.食品科学，2008，29（9）：617-620.

［3］郭启煜.噻唑烷二酮类药物的临床研究［J］.临床药物治疗杂志，2010，8（4）：15-19.

［4］严国文，李谦，何书英，等.抗糖尿病肽类药物研究进展［J］.药物生物技术，2012，19（3）:270-273.

［5］吕琳，于德民.格列美脲两种不同给药方案的疗效比较［J］.天津医药，2009，37（5）：417-418.

［6］万惠新，沈竞康.2型糖尿病治疗靶点钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂研究进展［J］.药学学报，2012，47（6）：716-724.

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1672-4062（2016）07（a）-0193-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.13.193

张娜（1974.07-），女，吉林白城人，专科，中级职称，研究方向:药学。

2016-04-05）