不同来源认知下降主诉对阿尔茨海默病诊断和预后的价值

李嘉辰 李轩宇 于洋 陈观群 王晓妮 谢云燕 韩璎

1.首都医科大学宣武医院神经内科，北京100053；2.首都医科大学研究生；，北京100069

不同来源认知下降主诉对阿尔茨海默病诊断和预后的价值

李嘉辰1，2李轩宇1，2于洋1，2陈观群1，2王晓妮1，2谢云燕1韩璎1

1.首都医科大学宣武医院神经内科，北京100053；2.首都医科大学研究生；，北京100069

随着我国进入老龄化社会，阿尔茨海默病（AD）的患病率也随之增加，因此认知下降主诉在老年人中普遍性很高。根据来源分为主观认知下降主诉和知情者报告两种。这两种来源的认知下降主诉对于AD有着不同的意义，并且它们对于AD诊断的特异性和准确性有待进一步研究。本综述基于认知下降主诉的研究进展，对不同来源认知下降主诉对于AD的诊断和预测价值进行分析。

阿尔茨海默病；主观认知下降；早期诊断；认知下降主诉来源

随着我国进入老龄化社会，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的患病率也随之增加。由于AD可以对神经元和认知造成不可逆性损伤，尽早诊断AD可以为早期干预争取时间。虽然在患者出现自身来源的主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）之前，已经有脑淀粉样变和神经元变性［1］。但这些潜在的病理改变是不能被患者感知的。所以，只有出现认知下降，才可能成为患者来就诊的最早原因。而认知下降这一主诉的不同来源反映出的潜在改变不同，即患者自身来源、知情者报告和同时有两种来源认知下降主诉，对判断所出现的认知下降是源于正常老化还是患者正处于AD临床前期（preclinical stages of Alzheimer's disease，Pre-AD）阶段，有着不同的参考价值。目前SCD的概念已经被统一，大量研究围绕患者自身来源的认知下降主诉展开［2-4］，而知情者报告来源的认知下降的价值却很少被发掘，本综述将围绕不同来源的认知下降对AD的诊断和预测价值进行文献性研究。

1 SCD概念的统一

2014年有学者第一次统一了SCD的概念，并完善了Pre-AD SCD的研究概念框架［5］。主观，即患者对认知表现的自我评价，并不是由认知测试的结果来评价的，因此在客观认知的测试中应表现正常。认知，包括任何认知领域，而并不只局限于记忆方面。下降，即有对于认知能力下降的主观体验，但是由于也会发生在正常老化的情况下，所以具备以下特咖的SCD更提示与Pre-AD相关：①认知能力下降后出现担忧；②自感认知能力较同龄人差；③起病时间在5年之内；④发病年龄在60岁及以上；⑤虽然定义为自我评价认知下降，但是如果能得到他人的证实，可以更好地评价其客观表现；⑥排除神经疾病和药物对认知的影响；⑦有ApoE 4基因型；⑧有AD生物标志证据支持。由此，关于SCD终于有了统一的概念和诊断标准，提高了SCD患者的可识别性，方便临床医生早期识别临床前期AD，并为早期防治AD和在不可逆损伤发生之前进行干预争取了时间［6-7］。SCD的概念虽然以患者来源认知下降主诉为主，知情者报告为附加特征，但是知情者报告对于SCD研究的重要性不可小觑。

2 分SCD患者与正常老化方面知情者报告的作用

主观认知下降主诉在老年人中十分普遍，但因其特异性的缺乏［8］，Pre-AD患者和正常老年人报告自身的认知下降程度之间没有显著的差异。研究发现［9］，知情者报告的受试者认知下降程度可以将Pre-AD患者从正常人中区分开来，通过让知情者回答一些问题，如：①受试者是否在同一天内总是重复同一个问题或是故事；②受试者是否经常不知道当天的日期，需要多次看日历才能确认；③受试者是否在付账或是处理财务时力不从心，或是因此由家人来代理财务；④是否有方向感的减退；能够快速有效地将Pre-AD患者从正常老年人中区分出来，这几个问题对于Pre-AD SCD患者的诊断特异性较高。

相反，在Pre-AD与正常受试者中，主观认知下降程度没有明显差异。受试者脑脊液中AD相关生物标志物水平与知情者报告的认知下降程度有着显著关联，但与受试者主诉的认知下降程度无关。因此，在Pre-AD的诊断过程中，知情者报告有着一定的参考性，而患者自身的认知下降主诉缺乏相关特异性［8］。

在正常人中，同时有两种主诉的出现，与其整体认知、语言、处理事情速度和执行功能改变有关联。知情者报告，与整体认知和处理事情速度改变有关联。自身主诉，与即刻和延迟情景记忆改变有关。在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）［10］患者中，知情者与自身认知下降主诉的出现，与患者的认知改变之间没有关联。可以解释为，知情人只有在发现了更高阈值的认知改变之后，才会认为患者有认知下降。而知情人所认可的认知改变反映了更早期的神经病理学改变。所以特别是对于客观认知表现正常的患者，认知下降的抱怨，是一个非常重要的临床标志［11］。

3 情者报告在预测AD转归方面的优势

有学者就主观认知下降主诉来源的不同，对于疾病转归的预测性进行了研究［12］。在预测病情发展方面：在意识正常的老年人中，同时有自身与知情人主诉的患者，较没有主诉的个体，在一段时间之后有4倍的危险性进展为MCI或痴呆。只有自身主诉对于病情进展的预测性不如同时有两种主诉的预测性高。在MCI患者中有着相似的发现，同时有两种主诉的患者相比于停留在MCI期，有3倍的可能性进展为痴呆。有知情者报告的患者也有2倍的疾病进展的危险性。自身主诉对进展为MCI或恢复正常的预测性，甚至还不如对3年后仍然停留在MCI阶段的预测性高。

此外，自身主诉和知情者报告的结合，还可以预测MCI的恢复性和稳定性。因为病情波动在MCI中非常普遍，很多患者在被诊断为MCI 1年后不再能符合MCI的诊断标准。研究表明，同时有自身主诉和知情者报告的MCI患者，相比于恢复正常，进展为痴呆的可能性是前者的3倍［12］。所以自身主诉和知情者报告的结合反映出了进展性的潜在神经元变性。

知情者报告可以预测患者客观表现在未来的进展，并与早期神经变性改变相关，且知情者报告程度越严重，患者越有可能进展为痴呆。另外，神经心理学测试与预测痴呆发生关联性较强。所以如果将知情者报告与相关认知测试的结合，相比于单独使用，对于痴呆的发生可以提供更可靠的预测性［13］。

4 观认知下降在诊断和预测转归方面的干扰

研究表明，自身来源认知下降主诉的出现及程度与抑郁、焦虑和性格有关，也与其所处于的AD病程阶段有关［14-15］。由于AD会对认知造成不可逆性损伤，患者对自身的评估难免会受到干扰，此时患者自身的认知下降主诉也势必是不准确的。在意识正常老年人中，主观认知下降主诉预示着发展为MCI和痴呆的风险，但在MCI患者中并非如此，可能与主管自我感觉和意识的右前额《和右侧海马在AD病程初期即被损伤有关［16］。所以自身来源认知下降主诉对诊断和预测转归的准确性受到多种因素的影响。对于中国城市和农村老年人MCI患病率的调查显示：中国超过65岁的老年人中MCI患病率为20.8%，即将近2386万人。所以对于MCI患者，及时准确地诊断，尤为重要［17-18］。

认知没有受损却被诊断为MCI的患者，相比于他们的知情者，高估了自身的认知障碍，并且与其抑郁程度有关。虽然知情者报告也受到轻微的抑郁症状（不足以被诊断为抑郁）影响，但仍然比自身认知下降主诉准确［19］。这些患者与MCI相比，不容易进展为痴呆，倒是更容易往复到认知正常状态。另一方面，在MCI患者中，如果有客观认知受损，则更可能低估自己的认知障碍，此时知情人会有更多的认知下降报告，这种情况的发生，可能与脑脊液中AD生物标志物阳性有关。所以在MCI诊断标准中加入主观认知下降主诉，很可能导致患者被误诊为MCI。

从认知正常进展为MCI的患者中，主观认知下降比知情者报告出现时间要早，也与患者的病情进展相关。但患者自身的主诉对病程进展预测的准确性比知情者报告的准确性低［14］。对意识正常的老年人，进行纵向客观认知测试和其对自身认知改变程度的评价研究发现，受试者的神经心理学测试结果随时间下降，但与其报告的主观认知下降程度无关，即客观测试（如情景记忆或处理信息速度测试）无法预测主观认知下降的改变趋势［15］。研究发现，主观认知下降主诉虽然对未来的进一步认知下降有预测作用，但其自身认为的认知下降程度与未来实际的认知下降程度之间不是正比关系［20］，即并不是老年人认为自身的认知下降程度越严重，未来就真的会出现与其程度匹配的认知下降，甚至认知下降程度越严重，未来一段时间患者的认知会出现越大的波动。

5 种来源主诉结合应用

在MCI患者中，同时有自身来源和知情者来源对于认知下降的抱怨，有更大可能性出现神经纤维缠结的程度增加和弥漫性神经炎性斑块数量增加，并且更容易进展为痴呆。但只有自身认知下降主诉或是知情者报告的患者，与以上AD病理受累程度之间没有显著关联。所以在MCI患者中，同时出现两种来源认知下降抱怨，对于早期AD有着重要的AD病理受累程度指示作用［21-25］。

由于认知下降主诉在老年人中很普遍，认知没有受损的正常人群中也有认知下降主诉，并且由于其对MCI的诊断和预测患者进展为痴呆方面的必要性和充分性不足，甚至有学者提出应该将主观认知下降从MCI的诊断标准中剔除。但相比于耗时较长的客观认知测试，询问患者认知下降相关问题，对于患者接受起来又有着一定优势。所以在诊断AD方面，也许核心的诊断标准基于客观认知损伤，在这基础上加入认知下降主诉、功能受损［26］和生物学标志物［27-28］等来诊断AD会更加准确［29］。

6 望

认知下降主诉的出现，可能是目前认为的AD患者会来寻求医疗帮助的最早阶段，由于AD可以对神经元和认知会造成不可逆性损伤，所以尽早明确AD临床前期SCD诊断，便可以对患者开展早期的治疗，延缓AD病程的进展，提高患者的生活质量。而认知下降主诉的来源，对明确诊断有着很大的影响，希望更多研究能基于此，明确不同来源的认知下降主诉对于AD的诊断和预测病程转归有着怎样不同的价值。

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Value of different source of cognitive decline com p laints for the diagnosis and prediction of Alzheimer's disease

LIJiachen1，2LIXuanyu1，2YU Yang1，2CHEN Guanqun1，2WANG Xiaoni1，2XIE Yunyan1HAN Ying1
1.Department of Neurology，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China；2.Graduate School of Capital Medical University，Beijing 100069，China

Themorbidity of Alzheimer's disease（AD）is increasing rapidly as our country has entered the aging society，result in the cognitive decline complaints are highly prevalent among older adults.According to the source of cognitive decline，itwas divided into two types（i.e.subjective cognitive decline and informant report）.Different source of complaints have variousmeaning to AD，moreover，their specificity and accuracy for the diagnosis of AD remain uncertain.This review focuses the advances in studies of cognitive decline complaints to analyze the value of different source of complaints for the diagnosis and prediction of AD.

Alzheimer's disease；Subjective cognitive decline；Early diagnosis of Alzheimer's disease；Source of cognitive decline complaints

R749.1

A

1673-7210（2016）05（c）-0040-04

2016-02-23本文编辑：程铭）

国家自然科学基金项目（31371007，81430037）；北京市科委首都市民健康培育项目（Z131100006813022）。

韩璎（1964-），女，主任医师，教授，博士生导师，主要从事阿尔茨海默病临床诊疗和认知障碍的神经影像学研究工作。